本文綜述了2020年ISO公開(kāi)的含氟殺蟲劑cyclobutrifluram、flupentiofenox、nicofluprole、cyproflanilide(見(jiàn)圖1)及其關(guān)鍵中間體的合成方法,并對(duì)其進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹,以供農(nóng)藥研究者參考。

圖1  Cyclobutrifluram等含氟殺蟲劑的結(jié)構(gòu)式

1  Cyclobutrifluram

1.1  品種介紹

       

中文名稱：N-[2-(2,4-二氯苯基)-環(huán)丁基]-2-三氟甲基煙酰胺；英文名稱：N-[2-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide；CAS：1460292 -16-3,分子式：C17H13Cl2F3N2O,相對(duì)分子質(zhì)量：389.20,氟含量：14.64%。Cyclobutrifluram是由先正達(dá)公司成功開(kāi)發(fā)的含環(huán)丁胺結(jié)構(gòu)片段的新型煙酰胺類含氟殺線蟲劑?？煞乐畏选ⅫS瓜和甜菜等作物上的線蟲。

1.2  Cyclobutrifluram的合成

       

Cyclobutrifluram的合成主要有2種方法,見(jiàn)圖2。方法1是以2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁胺(2)與2-三氟甲基煙酸為原料,在EDCI等縮合劑和催化劑如DMAP或HOBT作用下直接縮合反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物；而另一種方法則是經(jīng)關(guān)鍵中間體N-[2-(2,4-二氯苯基)-環(huán)丁烯-1-基]-2-三氟甲基煙酰胺(3)的還原后獲得。

圖2  Cyclobutrifluram的合成

1.3  關(guān)鍵中間體2和3的合成

1.3.1  關(guān)鍵中間體2：2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁胺的合成

       

中間體2的制備主要有3條合成路線,見(jiàn)圖3。其中路線a是以2,4-二氯苯甲醛為起始原料,經(jīng)環(huán)丁酮化、肟化和還原反應(yīng)而得；路線b則是在中間體2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁酮的基礎(chǔ)上再經(jīng)乙酰胺化、還原及水解后獲得關(guān)鍵中間體2；路線c則是以中間體1-甲酰氨基-2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁烯4為原料,經(jīng)還原、水解后制備目標(biāo)產(chǎn)物2。相對(duì)于另2種方法,路線a具有合成步驟短和收率較高等優(yōu)點(diǎn),適合于該中間體的制備。

圖3  關(guān)鍵中間體2的合成

1.3.2  關(guān)鍵中間體3：N-[2-(2,4-二氯苯基)-環(huán)丁烯-1-基]-2-三氟甲基煙酰胺的合成

       

中間體3的制備是基于上述中間體4,再經(jīng)?；?、脫保護(hù)后獲得。而中間體4的合成主要有以下3種方式：路線3-1是以1,3-二氯苯為起始原料,經(jīng)傅克酰基化、還原、氯化和環(huán)化獲得；路線3-2則是以2,4-二氯苯甲醛為原料,經(jīng)環(huán)化、重排后直接制備中間體4；路線3-3是以(3-氯丙基)2,4-二氯苯基甲酮為原料,經(jīng)溴化、環(huán)丙基胺化和重排后得目標(biāo)中間體4。路線3-2相對(duì)于其他方法,具有原料易得、步驟少和收率較高等特點(diǎn),是合成關(guān)鍵中間體3的首選路線,見(jiàn)圖4。

圖4  關(guān)鍵中間體3的合成

2  Flupentiofenox

2.1  品種介紹

       

中文名稱：(三氟甲基)5-[2-氟-4-氯-5-((2,2,2-三氟乙基)亞磺酰基)苯氧基]戊基硫醚；英文名稱：4-chloro-2-fluoro-5-[(RS)-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl5-[(trifluoromethyl)thio]pentyl ether；實(shí)驗(yàn)代號(hào)KII-9396；CAS：1472050-04-6；分子式：C14H14ClF7O2S2；相對(duì)分子質(zhì)量：446.83；氟含量：29.76%。Flupentiofenox是由日本組合化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的新型硫醚類含氟殺蟲殺螨劑。適用于防治水果、蔬菜和水稻等的蟲螨。

2.2  Flupentiofenox的合成

       

Flupentiofenox的制備是經(jīng)關(guān)鍵中間體5在氧化劑如過(guò)氧化苯甲酸等作用下選擇性氧化成目標(biāo)產(chǎn)物,見(jiàn)圖5。其中過(guò)氧化苯甲酸作為氧化劑時(shí),其收率為76%,而氧化劑為過(guò)氧化氫/三乙酰丙酮鐵時(shí),收率高達(dá)98%。

圖5  Flupentiofenox的合成

2.3  關(guān)鍵中間體5：(三氟甲基)5-[2-氟-4-氯-5-(2,2,2-三氟乙硫基)苯氧基]戊基硫醚的合成

       

該關(guān)鍵中間體的合成主要是以2-氟-4-氯苯酚為原料,經(jīng)磺?；?、還原、氧化和O-烷基化得中間體6,而該中間體直接進(jìn)行三氟乙基化后得目標(biāo)中間體5。而另一種合成方法則是中間體6先還原成苯硫醇,再經(jīng)三氟乙基化反應(yīng)獲得,見(jiàn)圖6。

圖6  關(guān)鍵中間體5的合成

3  Nicofluprole

3.1  品種介紹

       

中文名稱：N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-吡唑-4-基]煙酰胺；英文名稱：2-chloro-N-cyclopropyl-5-(1-{2,6-dichloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-yl)-N-methylpyridine-3-carboxamide；CAS：1771741-86-6；分子式：C22H14Cl3F7N4O；相對(duì)分子質(zhì)量：589.72；氟含量：22.55%。Nicofluprole是由拜耳公司成功開(kāi)發(fā)上市的新型苯基吡唑煙酰胺類含氟殺蟲劑,作用機(jī)理暫時(shí)未見(jiàn)報(bào)道。

3.2  Nicofluprole的合成

       

Nicofluprole的制備主要有以下2種方法,見(jiàn)圖7。其中方法一是以關(guān)鍵中間體N-苯基吡唑7和煙酰胺8為原料,在鈀催化劑作用下,直接偶合生成nicofluprole,也可以在關(guān)鍵中間體9的基礎(chǔ)上,經(jīng)N-甲基化而獲得。

圖7  Nicofluprole的合成

3.3  關(guān)鍵中間體7、8和9的合成

       

因關(guān)鍵中間體9的合成是基于中間體7,故僅討論中間體8和9的合成。

3.3.1  關(guān)鍵中間體8：N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-溴煙酰胺(8a)、5-(N-甲基-N-環(huán)丙基氨甲酰基)-6-氯吡啶-3-硼酸(8b)和 N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)煙酰胺(8c)的合成

       

該中間體的合成是以2-氯-5-溴煙酸為原料,經(jīng)氯化、環(huán)丙胺化和甲基化后獲得關(guān)鍵中間體N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-溴煙酰胺(8a)。在此基礎(chǔ)上,再經(jīng)鈀絡(luò)合物催化下進(jìn)行硼酸化或硼酸酯化而分別得關(guān)鍵中間體5-(N-甲基-N-環(huán)丙基氨甲?；?-6-氯吡啶-3-硼酸(8b)和N-甲基-N-環(huán)丙基-2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)煙酰胺(8c),見(jiàn)圖8。

圖8  關(guān)鍵中間體8的合成

3.3.2  關(guān)鍵中間體9：N-環(huán)丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-吡唑-4-基]煙酰胺的合成

       

中間體9的合成是以2,6-二氯-4-七氟異丙基苯胺為起始原料,經(jīng)環(huán)化、碘化、Kumada交叉偶聯(lián)和水解等多步反應(yīng)后獲得；另一合成路線則是在獲得碘化產(chǎn)物1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-4-碘-1H-吡唑的基礎(chǔ)上,直接與5-(N-環(huán)丙基氨甲?；?-6-氯吡啶-3-硼酸經(jīng)四(三苯基膦)鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體9,見(jiàn)圖9。

圖9  關(guān)鍵中間體9的合成

4  Cyproflanilide

4.1  品種介紹

       

中文名稱：N-(2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯基)-2-氟-3-[N-環(huán)丙甲基-(4-氟苯甲酰氨基)]苯甲酰胺；英文名稱：3′-[({2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl}amino)carbonyl]-N-(cyclopropylmethyl)-2′,4-difluorobenzanilide；中文簡(jiǎn)稱：環(huán)丙氟蟲胺；CAS：2375110-88-4；分子式：C28H17BrF12N2O2；相對(duì)分子質(zhì)量：721.33；氟含量：31.61%。Cyproflanilide是由泰禾集團(tuán)成功開(kāi)發(fā)上市的國(guó)內(nèi)第1個(gè)間-雙酰胺類殺蟲劑。作用機(jī)制可能與broflanilide(溴蟲氟苯雙酰胺)相同,為γ-氨基丁酸抑制劑。適用于防治鱗翅目和鞘翅目等病害蟲。

4.2  Cyproflanilide的合成

       

環(huán)丙氟蟲胺的制備主要是由關(guān)鍵中間體取代苯甲酰氯(10)和2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯胺(11)在強(qiáng)堿如二異丙基胺基鋰的作用下直接獲得,見(jiàn)圖10。

圖10  Cyproflanilide的合成

4.3  關(guān)鍵中間體10和11的合成

4.3.1  關(guān)鍵中間體10：3-(N-環(huán)丙甲基-N-(4-氟苯甲?；?氨基)-2-氟苯甲酰氯的合成

       

中間體10的合成是以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯為起始原料,經(jīng)烷基化、酰基化和水解等多步反應(yīng)制備而成,見(jiàn)圖11。

圖11  關(guān)鍵中間體10的合成

4.3.2  關(guān)鍵中間體11：2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯胺的合成

       

該中間體11的合成是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料,經(jīng)七氟異丙基化、溴化反應(yīng)制備而成,見(jiàn)圖12。其中,常見(jiàn)的溴化試劑有單質(zhì)溴或NBS,且用單質(zhì)溴時(shí)的收率可高達(dá)96%,明顯高于NBS(80%)。

圖12  關(guān)鍵中間體11的合成

5  結(jié)論

       

本文對(duì)ISO最新公開(kāi)的含氟殺蟲劑如環(huán)丙氟蟲胺、flupentiofenox、nicofluprole和cyclobutrifluram等4個(gè)進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹,且分別對(duì)其和相應(yīng)關(guān)鍵中間體的合成方法進(jìn)行了概述。而氟主要是以全氟烷基特別是三氟甲基和/或七氟異丙基的形式存在于分子結(jié)構(gòu)中,如環(huán)丙氟蟲胺其含氟量高達(dá)31.61%?？梢灶A(yù)見(jiàn)未來(lái)會(huì)有更多含氟新農(nóng)藥品種被開(kāi)發(fā)上市。與此同時(shí),也應(yīng)該深入研究長(zhǎng)期而大量使用的含氟有機(jī)物對(duì)環(huán)境造成的影響。

作者：黨銘銘1,2,郭永艷 1,田雁飛 1,黃路 2,3,劉衛(wèi)東 2,4,劉民華2,4,柳愛(ài)平 2,4 (1.湖南有色金屬職業(yè)技術(shù)學(xué)院資源環(huán)境系；2.湖南化工研究院有限公司國(guó)家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心；3.湖南加法檢測(cè)有限公司；4.農(nóng)用化學(xué)品湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)