1  納米農(nóng)藥概念

1.1  納米農(nóng)藥的定義       

納米材料是指粒徑在任一維度處于1～100 nm以內(nèi)的材料,因其尺寸小,結(jié)構(gòu)特殊,從而具有許多新的理化特性,如小尺寸效應(yīng)、大比表面積、高反應(yīng)活性、量子效應(yīng)等。目前,對(duì)于納米農(nóng)藥國際上沒有統(tǒng)一的定義,通常將尺度小于1,000 nm或以“納米”為前綴,或具有與小尺寸相關(guān)的新特性的農(nóng)藥劑型稱為納米農(nóng)藥。 

1.2  納米農(nóng)藥的粒徑范圍及制備方法      

納米農(nóng)藥的粒徑根據(jù)其制備方法和分散體系不同,差異比較大,常見納米農(nóng)藥的粒徑范圍見表1。納米農(nóng)藥的制備方法主要有以下2種方式：(1)將農(nóng)藥活性物質(zhì)直接加工成納米尺度的粒子；(2)以納米材料為載體,通過吸附、偶聯(lián)、包裹等方式負(fù)載農(nóng)藥,構(gòu)建納米載藥體系,根據(jù)載體化學(xué)性質(zhì)的不同可分為有機(jī)聚合物類制劑、脂質(zhì)體納米制劑、黏土材料納米制劑、二氧化硅納米制劑等。

表1  常見納米農(nóng)藥的粒徑范圍

2  納米農(nóng)藥劑型

2.1  基于傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型的納米農(nóng)藥

2.1.1  微乳劑

微乳劑是由水、油、兩親性物質(zhì)組成,光學(xué)上各向同性,熱力學(xué)上穩(wěn)定且經(jīng)時(shí)穩(wěn)定的外觀透明或者近乎透明的膠體分散體系,微觀上由表面活性劑界面膜所穩(wěn)定的一種或兩種液體的微滴構(gòu)成。農(nóng)藥微乳劑是一種透明或半透明的均一液體,用水稀釋后呈微乳狀液體的制劑。微乳液可以自發(fā)形成,其形成與配方組成相關(guān),而與制備方式無關(guān)。微乳液的分布較窄,當(dāng)粒徑為30 nm時(shí),所有液滴幾乎為同樣大小的球形。20世紀(jì)70年代開始,國外出現(xiàn)農(nóng)藥微乳劑的研究報(bào)道,首次研制成功的商品化農(nóng)藥品種為氯丹微乳劑。目前,農(nóng)藥微乳劑已經(jīng)得到了較大的發(fā)展,登記數(shù)量比較多。由于其具有較好的分散度,含有大量表面活性劑,其滲透性、附著性都比較強(qiáng),藥效一般優(yōu)于相同活性成分的其他劑型。李蕓藝等研究了5%己唑醇微乳劑,其對(duì)水稻紋枯病病菌的抑制活性優(yōu)于市售的10%己唑醇乳油。劉衛(wèi)國等研究了阿維菌素乳油、水乳劑、微乳劑在甘藍(lán)葉片上的潤濕鋪展性能,試驗(yàn)結(jié)果表明微乳劑在葉片上的潤濕鋪展程度最好,持留量最大。然而,微乳劑也存在載藥量較低,使用的表面活性劑用量較大等問題。

2.1.2  納米乳液       

一種液相以納米液滴的形式(通常在20～200 nm)分散到另一個(gè)與之不相混溶的液相中,這種分散體系被定義為納米乳液。納米乳液一般由油、水和表面活性劑組成,組成與微乳劑相同,但納米乳液屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的膠體分散體系。根據(jù)減小油滴尺寸的機(jī)理,制備方法可分為高能法和低能法。低能法是改變溫度(相轉(zhuǎn)變溫度)或組成(乳液轉(zhuǎn)相點(diǎn))導(dǎo)致相反轉(zhuǎn)從而自發(fā)形成納米乳液。高能法則借助能夠產(chǎn)生破裂力的機(jī)械工具,將兩相混合,將大液滴破碎成小液滴。在高能法中高壓均質(zhì)系統(tǒng)和高速剪切系統(tǒng)是常用的設(shè)備,常用它們來獲得納米乳液。Kumar等對(duì)氯菊酯納米乳劑等進(jìn)行了研究,結(jié)果表明納米乳劑的功效明顯提高,對(duì)土壤細(xì)菌和植物影響有所減少,其安全性有所提高。程怡博等采用超聲乳化法制備了菌核凈納米乳液,在透射電子顯微鏡下觀察,粒徑約為100 nm,以釀酒酵母菌為模式菌進(jìn)行藥效試驗(yàn),在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)良的抗菌活性。關(guān)文勛等利用阿維菌素具有的2個(gè)活性羥基,連續(xù)與丙烯酰氯、四乙烯五胺和琥珀酸酐反應(yīng),制備了帶有酯鍵,并對(duì)藥物親和的乳化劑前體。該乳化劑前體經(jīng)中和后,可以與阿維菌素在水中自形成穩(wěn)定的納米乳液,且粒徑可通過改變?nèi)橐狠d藥量或乳化劑中和程度來調(diào)節(jié)。在酯酶存在或強(qiáng)堿性條件下,乳化劑的酯鍵發(fā)生水解,乳化劑親水部分與親油部分分離,從而釋放阿維菌素,相對(duì)阿維菌素乳油具有更好的防治效果。目前,納米乳液的制備大部分仍采用高能乳化法。然而在高能乳化法中,只有極少的能量用于乳化過程,大部分都以熱能的形式損耗。低能法則利用體系自身的化學(xué)能,通過簡單攪拌便可形成納米乳液。相比之下,低能乳化法可以大大降低成本。農(nóng)藥制劑中的納米乳液通常都是水包油型乳液,低能法制備的乳液效果較差,因此,在生產(chǎn)實(shí)踐中使用較少。但是,低能乳化法無需特殊的均質(zhì)設(shè)備,因此也逐漸成為納米乳液的研究重點(diǎn)之一。

2.1.3  納米分散體      

納米分散體是將難溶于水的農(nóng)藥,利用研磨、熔融乳化法、微沉淀法、溶劑揮發(fā)法等方法制備納米粒徑的粉劑或分散于水中形成納米混懸劑,其顆粒大小通常為50～200 nm。白培萬等通過濕化學(xué)合成法合成了20～30 nm氫氧化銅顆粒。納米氫氧化銅可濕性粉劑持效期長,在葉面分布均勻,是一種具有良好經(jīng)濟(jì)效益的環(huán)境友好型農(nóng)藥。Feng等分別對(duì)甲氨基阿維菌素固體納米分散體和市售的2種水分散粒劑進(jìn)行了生物活性測(cè)定,測(cè)定結(jié)果表明納米分散體對(duì)小菜蛾的毒力是市售水分散粒劑的1.3倍。崔海信等采用微沉淀與凍干技術(shù)制備了阿維菌素固體納米分散體,其平均粒徑為96.6 nm,具有良好的穩(wěn)定性,其對(duì)蚜蟲的生物活性比微乳液還高。目前,固體納米分散體的制備方法主要包括納米混懸劑轉(zhuǎn)化法、自乳化體系轉(zhuǎn)化法。其中納米混懸劑轉(zhuǎn)化法包括介質(zhì)研磨-固化法、高壓均質(zhì)-固化法、熔融乳化-固化法；自乳化體系轉(zhuǎn)化法包括液體微乳劑-固化法、直接固化法、納米載體吸附法。在實(shí)際應(yīng)用過程中一般可將不同的方法結(jié)合使用。納米混懸劑是Muller等在1994年首次提出的科學(xué)理念,主要由3種組分組成,即難溶性藥物、分散介質(zhì)和表面活性劑,是藥物顆粒的亞微米膠態(tài)分散體,藥物顆粒在表面活性劑的作用下均勻分散于水中。Liu等以聚乙烯吡啶和聚乙烯吡啶-苯乙烯為載體,制備了殺菌劑戊唑醇和百菌清的納米微粒(粒徑100～250 nm),發(fā)現(xiàn)其可有效控制農(nóng)藥的釋放,且增加苯乙烯的濃度可以減緩戊唑醇和百菌清的釋放速率。鄭和堂和尚青等報(bào)道,采用納米高分子材料可制備能控制釋放啶蟲脒和伊維菌素納米微粒。黃啟良等報(bào)道了一種將二氧化硅作為載藥系統(tǒng)的阿維菌素納米微粒,發(fā)現(xiàn)其具有明顯的緩釋作用,并可同時(shí)減緩阿維菌素的水解和光解。Li等以羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉為表面活性劑,通過濕法研磨介質(zhì)研磨制備了灰黃霉素納米混懸液,考察了研磨介質(zhì)對(duì)研磨速度的影響,生物活性評(píng)價(jià)表明灰黃霉素的生物利用率得到了明顯提高。納米分散體(納米固體分散體和納米混懸劑)的制備需要專門設(shè)備,能耗也比較高。

2.2  基于材料負(fù)載的納米農(nóng)藥

2.2.1  納米微球       

納米微球是農(nóng)藥活性成分均勻分布于納米載體材料中,多為無機(jī)型負(fù)載方法,通過吸附或者通過一定的合成方法使藥物較為均一地分布在微球內(nèi)部。與微囊相比,微球通常沒有明顯的核-殼結(jié)構(gòu),納米微球的粒徑較大,通常為50～1,000 nm。納米微球的常用材料有聚乳酸、固體脂質(zhì)體、多孔二氧化硅等。孫長嬌等利用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了嘧菌酯聚乳酸納米微球,探討了表面活性劑濃度和種類、聚乳酸用量等對(duì)微球粒徑的影響,制備的微球粒徑最小可達(dá)到236 nm。Kumar等制備了負(fù)載吡蟲啉的海藻酸鈉納米微球,田間藥效試驗(yàn)表明納米微球的藥效更高,持效期更長。Xiang等研制出一種以多孔碳酸鈣為載體的納米緩釋農(nóng)藥,可顯著提高農(nóng)藥利用率,減少農(nóng)藥用量,降低農(nóng)藥引發(fā)的農(nóng)業(yè)面源污染。以可溶性淀粉為模板,采用共沉淀法合成多孔碳酸鈣微球,并以此為載體負(fù)載農(nóng)藥,表現(xiàn)出良好的緩釋行為,可以有效控制農(nóng)藥分子在環(huán)境中的遷移,提高農(nóng)藥利用率,降低農(nóng)藥對(duì)環(huán)境的污染風(fēng)險(xiǎn)。納米微球的載藥系統(tǒng)制備工藝多種多樣,包括溶劑揮發(fā)法、復(fù)凝聚法等。制備工藝對(duì)納米微球的影響非常大,工藝的微小改變對(duì)粒徑和載藥量的影響較大,納米微球的另一個(gè)問題是難以獲得較小的粒徑。

2.2.2  納米微囊       

納米微囊是一種運(yùn)輸系統(tǒng),由農(nóng)藥活性成分作為內(nèi)核,高分子材料作為外殼構(gòu)成。納米微囊可以包裹農(nóng)藥活性成分,避免其與人體直接接觸,提高了對(duì)使用者的安全性。通過包裹還可以增強(qiáng)活性成分的穩(wěn)定性、控釋性和靶向性。納米微囊常用的制備方法有界面聚合法、乳液聚合法等。Saini等以海藻酸鈉為囊材合成了三氟甲吡醚納米微囊,其粒徑為138 nm,生測(cè)試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)棉鈴蟲的防治效果遠(yuǎn)高于原藥和乳油。Xu等通過羧甲基殼聚糖負(fù)載嘧菌酯,其載體可以在植株和病菌中可視化和pH響應(yīng),且具有良好的生物活性,在酸性環(huán)境下釋放更慢,可實(shí)現(xiàn)環(huán)境響應(yīng)釋放。Gao等根據(jù)化學(xué)超分子自組裝原理,研制出一種能包裹具有高毒性農(nóng)藥的新型“超分子納米囊”。在非光照條件下,該納米囊十分穩(wěn)定,而在外界持續(xù)光照刺激下,化學(xué)分子的結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn),使納米囊破裂從而釋放農(nóng)藥。經(jīng)試驗(yàn)證明,該成果具有良好的環(huán)境響應(yīng)性。納米微囊包裹高毒農(nóng)藥百草枯,在保留除草性能同時(shí),極大降低了對(duì)人的毒性和對(duì)環(huán)境的影響,為綠色除草劑的研發(fā)提供了嶄新的思路,是一款對(duì)人類健康無害、對(duì)環(huán)境友好的“綠色百草枯”。納米微囊包裹農(nóng)藥活性物質(zhì)的研究較多,其加工方式也具有多種,可以使用的材料較多,如天然高分子和人工合成的高分子材料,而且可根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)光響應(yīng)、溫度響應(yīng)、pH響應(yīng)等,對(duì)活性物質(zhì)可以實(shí)現(xiàn)控釋的效果,有利于實(shí)現(xiàn)田間按需給藥,從而達(dá)到提高農(nóng)藥利用率的目的。納米微囊的控制釋放也是目前研究的一個(gè)重點(diǎn)方向。

2.2.3  納米膠束      

膠束也被稱為膠團(tuán),是過量的表面活性劑在水中自組裝形成的膠體溶液,表面活性劑分子締合形成膠束時(shí)的最低濃度稱為臨界膠束濃度(CMC)。納米膠束是一類由兩親性表面活性劑分子構(gòu)成的球形聚集體,在表面活性劑高于臨界膠束濃度時(shí),在水中自組裝形成納米級(jí)大小的核-殼型膠束,在水溶液中分散時(shí),親水性一端位于表面,疏水性一端位于內(nèi)核。納米膠束粒徑多為10～200 nm,制備方式和表面活性劑的分子量大小均可以影響膠束粒徑。膠束的結(jié)構(gòu)可控,載藥量加大,能夠增強(qiáng)藥效,并且可以設(shè)計(jì)為環(huán)境響應(yīng)型制劑,因此,其智能釋放也是研究的重要方向。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,納米膠束可以作為藥物載體。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域,用于負(fù)載農(nóng)藥,可提高農(nóng)藥的穩(wěn)定性。Pedesen等人選用Compritol 888 AOT通過加熱均質(zhì)化得到氯氟氰菊酯微粒,其與乳油制劑的殺蟲活性相當(dāng),但是對(duì)斑馬魚和大型溞的毒性分別降低了10倍和63倍。Zhang等以兩親嵌段共聚物聚環(huán)氧乙烷聚己內(nèi)酯為載體制備了粒徑為97.2 nm的蓖麻堿納米膠束。藥效試驗(yàn)表明,其對(duì)朱砂葉螨的防治明顯優(yōu)于蓖麻堿水溶液。

2.2.4  納米凝膠       

納米凝膠是具有三維結(jié)構(gòu)的交聯(lián)聚合物納米顆粒。納米凝膠通常具有高含水量、高比表面積等特點(diǎn),其大小可控,易于構(gòu)建多價(jià)界面,便于進(jìn)行功能性修飾,可持續(xù)釋放藥物,而且能夠被生物降解?？墒紫壤霉矁r(jià)鍵、氫鍵、范德華相互作用或物理纏結(jié)等化學(xué)和物理誘導(dǎo)的交聯(lián)合成不含藥物的聚合物納米凝膠,然后使凝膠在水中膨脹,進(jìn)而負(fù)載藥物。納米凝膠是一種新型載藥系統(tǒng),其主要包括化學(xué)凝膠與物理凝膠。納米凝膠中的化學(xué)凝膠與物理凝膠分別由交聯(lián)共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵形成,這樣的組成使得良好的穩(wěn)定性能和較強(qiáng)的負(fù)載能力成為納米凝膠的顯著特性。納米凝膠在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用比較廣泛。近年,關(guān)于納米凝膠在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用也逐漸被報(bào)道。納米凝膠的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)能在水中膨脹但不會(huì)分散,能夠保持高含水量但不溶解的狀態(tài)。納米凝膠在環(huán)境中穩(wěn)定性高,可負(fù)載易揮發(fā)物質(zhì),從而提高藥物的穩(wěn)定性,延長緩釋時(shí)間。Bhagat等制備了信息素甲基丁香酚納米凝膠,田間防治柑橘小實(shí)蠅,可將持效期由7 d延長至30 d。一些研究者也將納米金屬氧化物和一些以納米為前綴的農(nóng)藥制劑歸入納米農(nóng)藥制劑的范圍。

3  問題與展望      

納米農(nóng)藥粒徑較傳統(tǒng)農(nóng)藥更小,具有更大的分散度,因此,其防治效果通常比傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型更高。傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型通常會(huì)以較高劑量施用至田間,但由于飄移、淋溶、流失、降解等作用其濃度會(huì)迅速下降,利用納米技術(shù)對(duì)載體材料結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行調(diào)控,可構(gòu)建長效緩釋納米載藥系統(tǒng),使農(nóng)藥釋放特性與有害生物防控劑量需求相匹配,從而提高農(nóng)藥利用率,減少使用頻率。此外,還可以根據(jù)有害生物的發(fā)生時(shí)間、危害周期及其生態(tài)環(huán)境,構(gòu)建酶、pH、溫度、光等環(huán)境因子響應(yīng)型精準(zhǔn)納米釋放技術(shù)。從報(bào)道的文獻(xiàn)來看,納米農(nóng)藥活性成分涉及殺菌劑、除草劑、殺蟲劑,從性質(zhì)來看內(nèi)吸性和觸殺性均有,因此制備納米農(nóng)藥對(duì)活性成分的限制性條件比較少。然而,市場(chǎng)上除微乳劑外,其他類型的納米農(nóng)藥非常少,可能與其規(guī)模化制備技術(shù)有關(guān)。此外,目前的評(píng)價(jià)手段不能完全滿足納米農(nóng)藥的研制要求。納米材料的物理、化學(xué)和生物特性與常規(guī)材料差異大或?yàn)槌Ｒ?guī)材料所不具備,在農(nóng)業(yè)中納米技術(shù)的應(yīng)用將會(huì)越來越多,是開發(fā)更有效、對(duì)環(huán)境影響低的農(nóng)藥劑型的重要方法。此外,現(xiàn)有化學(xué)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法是否適用于納米農(nóng)藥也是值得關(guān)注的問題。