1  巴西農(nóng)藥登記法規(guī)體系　

在巴西,法案(Laws)通過各種法令(Decree)來管理,而法令必須規(guī)定相應獨立的條例(Ordinances)。巴西農(nóng)藥聯(lián)邦登記由3個部門負責,分別是衛(wèi)生部(ANVISA)、環(huán)保部(IBAMA)和農(nóng)業(yè)部(MAPA)。一般而言,原藥只需要在巴西聯(lián)邦層面進行登記,原藥產(chǎn)品只需通過登記部門評審(對相同原藥登記而言,又分為phase I,phase II以及phase III 3個階段登記；如果在phase I第一階段登記通過之后,那么就不會進入由ANVISA主導的毒理審批階段,第一階段審批后MAPA會直接發(fā)證)。而制劑在巴西聯(lián)邦層面完成登記之后,還需要在計劃銷售的州進行登記,各州的登記流程、費用、資料要求會有區(qū)別,所需時間也不一樣。

2  巴西制劑登記資料要求　

在巴西化學農(nóng)藥制劑登記中,一般將制劑分為兩類,一類是PF(formulation product),這類特指新有效成分所對應的制劑產(chǎn)品；另一類是PF/PTE(formulation product/based on equivalent technical product),這類特指基于相同原藥基礎(chǔ)之上的制劑產(chǎn)品。對于大多數(shù)農(nóng)化公司而言,一般在巴西提到制劑產(chǎn)品,都是指PF/PTE,即基于相同原藥基礎(chǔ)之上的制劑產(chǎn)品,包括相同制劑產(chǎn)品(me-too genericformulation product),或者差異化制劑產(chǎn)品(differentiated formulation product)。表1中簡單介紹了傳統(tǒng)化學農(nóng)藥制劑登記的資料要求。

表 1  巴西制劑登記的資料要求簡表

3  巴西PF/PTE制劑產(chǎn)品登記資料要求　

下面重點介紹PF/PTE制劑產(chǎn)品登記所需的資料,相信這對多數(shù)農(nóng)化公司而言更具有實操意義。如果申請者打算申請的制劑產(chǎn)品和已經(jīng)登記成功的制劑產(chǎn)品(reference formulated products)有效成分、含量、劑型、作物及靶標、施用方法、施用劑量都完全一樣,那么一般稱之為相同制劑產(chǎn)品。對于這種產(chǎn)品,一般可以減免藥效和殘留試驗。但仍需要常規(guī)的理化、毒性、遺傳毒理和環(huán)境毒理報告,而且審核機構(gòu)會將申請者提交的毒性和環(huán)境毒性數(shù)據(jù)的毒性分級與參比制劑的毒性分級進行比對。一般而言,新申請產(chǎn)品的毒性分級系數(shù)不能高于參考制劑的毒性。

4  田間藥效的要求　

如果申請者打算申請的是差異化的制劑產(chǎn)品,比如新混配、含量或者劑型不一致,或者標簽中的作物及靶標或者施用劑量不一致,那么按照法規(guī),申請者需要在巴西當?shù)匕才潘幮Ш蜌埩粼囼?。總體來說,巴西的田間藥效資料部分是由農(nóng)業(yè)部MAPA完成審核,而殘留部分主要是由衛(wèi)生部ANVISA完成審核。在巴西進行藥效試驗主要依據(jù)法規(guī)是巴西農(nóng)業(yè)部MAPA于2009年頒布的IN SDA 36號文件、2011年的IN SDA 42號文件及2016年IN SDA的15號文件進行了修正補充。在以上法規(guī)中,MAPA分別對實驗室的操作規(guī)范、藥效試驗的操作規(guī)范,以及藥效報告格式和內(nèi)容等方面進行了相應的規(guī)定。藥效試驗需要由巴西農(nóng)業(yè)部MAPA許可的當?shù)匮芯繂挝贿M行。另外,藥效研究單位需要向主管機構(gòu)提交月度報告,月度報告的格式和內(nèi)容也需符合規(guī)定(便于主管機構(gòu)實現(xiàn)對這些實驗室的有效監(jiān)管,以保證試驗數(shù)據(jù)的真實可靠)。當然,對于在2010年2月27日之前已經(jīng)完成的藥效、殘留試驗,如果在試驗開展之前獲得了農(nóng)業(yè)部的藥效許可,那么該藥效報告也可以用于登記目的。

藥效試驗的安排方面,需要注意以下幾點：① 藥效進行的地點需要安排在該作物有代表性的地區(qū)；② 病蟲草害的發(fā)生壓力要足夠大,以判斷供試農(nóng)藥的生物學有效性；③ 藥效報告中需要帶有該產(chǎn)品的RET證明(Registro Especial Temporário),該證明也是產(chǎn)品在獲得巴西正式登記之前樣品進入巴西進行試驗所需要的文件；④ 藥效報告中,需要包括一份關(guān)于藥效推薦技術(shù)報告(technical report),在該技術(shù)報告中,應該至少包括推薦的作物和靶標以及推薦劑量、使用間隔期、安全間隔期、是否出現(xiàn)藥害等方面；⑤ 對于新有效成分、新使用范圍或者新混劑等產(chǎn)品,農(nóng)業(yè)部要求進行三地一季的藥效；⑥ 對于新劑型、新施用方式、新使用劑量等制劑產(chǎn)品,一般要求進行一地一季的藥效試驗；⑦ 在藥效試驗設(shè)計方面,除了要滿足對小區(qū)面積、天氣、隔離措施等常規(guī)要求外,對于殺蟲劑和殺菌劑而言,巴西農(nóng)業(yè)部要求在每個地點進行的藥效試驗要有6組處理,每個處理4個重復。6組處理包括供試樣品的4個梯度濃度、對照藥劑以及空白對照；⑧ 對于除草劑而言,巴西農(nóng)業(yè)部要求藥效試驗要設(shè)7組處理,每個處理4個重復,7組處理包括供試樣品的4個濃度、對照藥劑以及2組空白對照(人工拔草和不拔草)。⑨ 從藥效要求來看,巴西和全球多數(shù)登記體系相對規(guī)范的國家一樣,能比較全面、科學地評估候選產(chǎn)品的生物有效性。比如中國《農(nóng)藥登記田間藥效試驗區(qū)域指南》也較明確地闡述了根據(jù)作物和靶標來選擇藥效試驗地點,以及試驗處理數(shù)量。

5  殘留試驗的要求　　

殘留試驗數(shù)據(jù)是制定農(nóng)藥最大殘留限量(MRL)的基本依據(jù)之一,其他2個基本依據(jù)是毒理學數(shù)據(jù)和膳食攝入數(shù)據(jù)。毒理學數(shù)據(jù)是進行危害認定和危害特征描述,膳食攝入數(shù)據(jù)是進行膳食暴露風險評估的依據(jù)。在巴西制劑登記中,殘留試驗數(shù)據(jù)由巴西衛(wèi)生部ANVISA完成審核,該部門也負責制定各有效成分的最高殘留限量和安全間隔期。巴西法規(guī)要求農(nóng)藥登記資料必須要包括安全間隔期,但是部分產(chǎn)品除外,如種子處理、定植前用藥、苗前用藥等產(chǎn)品。與已取得巴西農(nóng)藥登記的農(nóng)藥組成成分、含量、劑型、使用范圍和使用方法完全相同的農(nóng)藥,免予殘留試驗。如果使用劑量跟參比制劑產(chǎn)品一致或者更低,那么也可以減免殘留數(shù)據(jù)要求。需要注意的是,需要參比制劑產(chǎn)品的殘留報告數(shù)據(jù)是依據(jù)RDC No.216的法規(guī)取得的,或者參比制劑產(chǎn)品的殘留報告是在GLP的體系下完成的,否則需要補充殘留試驗報告。某些情況下,首家制劑產(chǎn)品若需要補充殘留試驗,可以和幾家公司共同分攤獲得殘留數(shù)據(jù)的費用。巴西衛(wèi)生部規(guī)定,殘留試驗必須在巴西境內(nèi)完成,通常是與藥效試驗一起安排。殘留試驗要根據(jù)巴西衛(wèi)生部ANVISA在2012年發(fā)布的RDC No.4決議進行。該決議文件闡述了對殘留試驗的要求,涉及殘留試驗準則,明確不同作物農(nóng)藥殘留田間試驗的點數(shù)和分布、殘留分析樣本的采樣方法等問題。殘留試驗的安排需要注意以下方面：① 巴西衛(wèi)生部ANVISA對每一個已經(jīng)在巴西登記的有效成分建立了自己的MRL最大殘留限量以及PHI安全間隔期。② 待測殘留物應該包括有效成分本身、以及根據(jù)植物中農(nóng)藥代謝試驗推薦或者已經(jīng)確定的殘留物(用于膳食攝入評估)。③ 殘留降解試驗應該至少包括3個采樣時間點,并且選擇的采樣時間點需要包括該作物的PHI數(shù)據(jù)。④ 一般而言,用于殘留試驗的田間施用量應該是推薦的最大藥效施用量。⑤ 如果推薦使用方法包括額外添加助劑,則要在試驗時加助劑施藥。⑥ 在田間樣品采集方面,法規(guī)有詳細的規(guī)定,比如在采集處理小區(qū)田間樣品時,應同時采集對照小區(qū)樣品。法規(guī)也專門規(guī)定了不同作物的采樣部位、采樣方法和采樣量。比如在油料作物大豆中的殘留試驗,法規(guī)要求要收集不少于12個點的大豆,不能取邊界的樣品,必須手動或借助加熱器將種子與豆莢分離；進行殘留分析的樣品要不少于1 kg；而且要求包括青豆(帶莢)和成熟的籽粒樣品。⑦ 所用的殘留檢測方法應該能夠?qū)Υ_定的待測殘留物進行定量檢測,優(yōu)先選擇已發(fā)布施行的農(nóng)藥殘留檢測方法；殘留試驗報告需要包括方法驗證過程。

6  結(jié)語

就境外制劑登記而言,巴西是農(nóng)藥制劑登記要求相對較多的國家,其對制劑登記數(shù)據(jù)要求多,官方評審時間長。而對于登記數(shù)據(jù)的要求,巴西政府都有對應的法規(guī)條例進行說明。農(nóng)化企業(yè)打算進入巴西市場,可以結(jié)合這些登記條例合理規(guī)劃本企業(yè)的產(chǎn)品登記項目。本質(zhì)上看,理化、毒理、藥效、殘留等資料評審都是從不同方面對候選農(nóng)藥進行評估的必要步驟。在登記項目正式實施之前,能夠?qū)Υ蛩愕怯浀漠a(chǎn)品進行全方位的可行性分析,確定產(chǎn)品的登記策略,進行數(shù)據(jù)缺口分析,并確定產(chǎn)品的登記定位,并與實驗室簽訂相應的數(shù)據(jù)生成計劃,這些才是登記項目能夠順利進行的有力保障。