RDC No.294全文共5章及4個附件。第四章規(guī)定了毒性分級標(biāo)準及農(nóng)藥產(chǎn)品毒性比較原則,附件Ⅳ中詳細說明了各種情況下的毒性分級標(biāo)準。以下為第四章和附件Ⅳ的全文翻譯。 

第四章  毒性分級

第一節(jié)  分級類別

       

第三十七條  毒性分級采用全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度(GHS)的標(biāo)準。

       

ANVISA將會評估更新的GHS分類和標(biāo)簽的一般標(biāo)準和指南,并在必要時將此更新加入特定的登記相關(guān)的法規(guī)。

       

第三十八條  對于急性經(jīng)口毒性(經(jīng)口LD50)、經(jīng)皮毒性(經(jīng)皮LD50)和吸入毒性(吸入LC50),產(chǎn)品應(yīng)按附件Ⅳ第1節(jié)的規(guī)定分類為第1至5級或不分級(unclassified)。

       

農(nóng)藥、助劑和木材防腐劑的毒性分級為五級之一或不分級,是根據(jù)急性經(jīng)口、經(jīng)皮或吸入毒性實驗結(jié)果中最嚴重的結(jié)果進行分級的。

       

在已知農(nóng)藥中某種成分對健康有顯著的不利影響,不論可逆的或不可逆的,急性的或遲發(fā)的,都應(yīng)該按照GHS混合物分類標(biāo)準,將農(nóng)藥按照附件Ⅳ中第2和第3節(jié)的規(guī)定分級。

       

原藥產(chǎn)品根據(jù)各種毒理學(xué)實驗結(jié)果進行毒性分級。

       

根據(jù)2002年第4.074號法令,在巴西僅用作為研究和實驗?zāi)康亩怯浀霓r(nóng)藥和相關(guān)產(chǎn)品,因其對人類健康的危害分類尚不清楚,ANVISA無法對其進行毒性分級,但在此類產(chǎn)品的標(biāo)簽上必須清楚列出對其處理和應(yīng)用時應(yīng)采取的必要的預(yù)防措施和注意事項,以盡可能避免用戶接觸。

       

第三十九條  農(nóng)藥急性毒性分級,在產(chǎn)品標(biāo)簽上需有相應(yīng)可識別的名稱和顏色,具體如下：

       Ⅰ級：劇毒產(chǎn)品-紅色帶；

       Ⅱ級：高毒產(chǎn)品-紅色帶；

       Ⅲ級：中等毒產(chǎn)品-黃色帶；

       Ⅳ級：低毒產(chǎn)品-藍色帶；

       Ⅴ級：不太可能造成急性損傷的產(chǎn)品-藍色帶；

       Ⅵ不分級：不分級產(chǎn)品-綠色帶。

       原藥產(chǎn)品不需要毒性分級名稱和色帶標(biāo)識。

       

第四十條  生物來源的產(chǎn)品,根據(jù)相應(yīng)法規(guī)可豁免提交毒理實驗報告,并被視為不分級產(chǎn)品。

       

第四十一條  農(nóng)藥的急毒分級和危害說明可根據(jù)已檢測的助劑、雜質(zhì)或其他類似產(chǎn)品的毒理學(xué)特征和濃度來確定,但必須提交必要的研究數(shù)據(jù)以從技術(shù)上證明以上推斷。

       

第四十二條  按附件Ⅳ第4節(jié)規(guī)定的類別、描述和標(biāo)準,將農(nóng)藥產(chǎn)品按致突變性分級。

       

第四十三條  按附件Ⅳ第5節(jié)規(guī)定的類別、描述和標(biāo)準,將農(nóng)藥按致癌性分級。

       

第四十四條  按附件Ⅳ第6節(jié)規(guī)定的類別、描述和標(biāo)準,將農(nóng)藥按生殖毒性分級。

      

 如果某產(chǎn)品疑似對哺乳或哺乳途徑造成不良影響時,產(chǎn)品應(yīng)被歸入附加類別。

       

第四十五條  如果出現(xiàn)額外的研究數(shù)據(jù)與毒性分級相關(guān),ANVISA可自行決定或要求提交進一步研究數(shù)據(jù)以對該產(chǎn)品重新分級。

       

第四十六條  產(chǎn)品標(biāo)簽和包裝上的危害說明應(yīng)來自于相關(guān)毒理學(xué)實驗結(jié)果和毒性分級,該毒理學(xué)結(jié)果和毒性分級根據(jù)本決議附件Ⅳ中規(guī)定的標(biāo)準來確定。

       

根據(jù)GHS混合物分級標(biāo)準中對產(chǎn)品組分的限制,產(chǎn)品危害說明中必須包括有關(guān)特定靶標(biāo)器官毒性、致突變性、致癌性和生殖毒性的信息,否則不予批準登記。 

第二節(jié)  農(nóng)藥及相關(guān)產(chǎn)品的毒性比較

       

第四十七條  為進一步檢查新登記的農(nóng)藥及相關(guān)產(chǎn)品的毒性,應(yīng)當(dāng)與已注冊的農(nóng)藥及相關(guān)產(chǎn)品,根據(jù)提交的產(chǎn)品定性和定量組分聲明,在相同有效成分、相同劑型、相同(或較低)含量情況下進行毒性比較。

       

第四十八條  符合第四十七條比較標(biāo)準的農(nóng)藥或相似產(chǎn)品,如果該新登記的產(chǎn)品被歸入比所有已登記產(chǎn)品毒性更高的分級,則該登記申請將被駁回。

附件Ⅳ毒性分級

第1節(jié)  急性經(jīng)口(經(jīng)口LD50)、經(jīng)皮(經(jīng)皮LD50)和吸入(吸入LC50)的毒性分級

1.1  根據(jù)急性經(jīng)口、經(jīng)皮和吸入毒性結(jié)果,產(chǎn)品標(biāo)簽和使用手冊上應(yīng)顯示的毒性分級及名稱見表1。

1.2  表1數(shù)值是根據(jù)對擬分級產(chǎn)品進行的急性經(jīng)口、經(jīng)皮和吸入毒性實驗結(jié)果得出的經(jīng)口LD50、經(jīng)皮LD50和吸入LC50的近似值。

表1 根據(jù)急性經(jīng)口(LD50)、經(jīng)皮(LD50)和吸入(LC50)結(jié)果進行的毒性分級

Category 類別		1級	2級	3級	4級	5級	Unclassified 不分級
分級名稱		劇毒	高毒	中等毒	低毒	不太可能造成急性損傷	不分級
經(jīng)口暴露途徑(mg/kg b.w.)		≤5	>5 - 50	>50 - 300	>300 - 2000	>2000 - 5000	> 5000
經(jīng)皮暴露途徑(mg/kg b.w.)		≤50	>50 - 200	>200 - 1000	>1000 - 2000	>2000 - 5000	> 5000
吸入暴露途徑	氣體 (ppm/V)	≤100	>100 - 500	>500 - 2500	>2500-20000	>20000 - 50000
	蒸汽 (mg/L)	≤0.5	>0.5 - ≤2.0	>2.0 - ≤10	>10 - ≤20	>20 - 50
	固體和液體產(chǎn)品(mg/L)	≤0.05	>0.05 - 0.5	>0.5 - 1.0	>1.0 - 5.0	>5.0 - 12.5

 

1.3 表1中吸入毒性的濃度限值基于4小時試驗暴露。

1.4 如果在實驗過程中未觀察到死亡率,則根據(jù)當(dāng)前試驗計劃進行的吸入LC50實驗結(jié)果將不會用于毒性分級。但這些信息可用于危害聲明。

1.5 在下列情況下,產(chǎn)品被歸為第5級：

    a. 如果以LD50或LC50值無法判定其它危害分級；

    b.如果有可靠的信息并表明對人類有顯著的毒性作用；

    c.當(dāng)經(jīng)口、吸入或經(jīng)皮測試達到4級仍然沒有觀察到動物死亡；

    d. 當(dāng)測試達到4級,有證據(jù)表明存在毒性的臨床癥狀(不包括腹瀉、毛發(fā)豎立和蓬亂)；

    e. 有可靠的證據(jù)表明對其它動物有潛在的嚴重急性影響。

 

1.6 當(dāng)提交的產(chǎn)品數(shù)據(jù)不符合第1.5項中規(guī)定的任何標(biāo)準時,該產(chǎn)品被列入不分級。

 

第2節(jié) 單次暴露對特定靶器官毒性的分級

 

2.1 對于特定的靶標(biāo)器官有毒性的產(chǎn)品,按表2中分為1級、2級或3級危害。 

表2 單次暴露對特定靶器官毒性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1級	對人類產(chǎn)生顯著毒性的產(chǎn)品或基于實驗動物研究證據(jù)的產(chǎn)品,可以假設(shè)在單次暴露后對人類產(chǎn)生顯著毒性的可能性。 該分級基于： a. 人類病例或流行病學(xué)研究中可靠和高質(zhì)量的證據(jù)；或 b.在適當(dāng)?shù)膶嶒瀯游镅芯恐杏^察到,在低暴露濃度下會產(chǎn)生與人類健康相關(guān)的顯著或嚴重毒性作用。
2級	基于實驗動物研究證據(jù)的某產(chǎn)品可能會在單次接觸后對人體健康產(chǎn)生危害。 該分級基于對適當(dāng)動物的研究觀察,在中等暴露濃度下產(chǎn)生與人類健康相關(guān)的毒性效應(yīng)。 在特殊情況下,人類的證據(jù)也可以作為這一分級的分級依據(jù)。
3級	對特定靶器官的短期影響。 對靶標(biāo)器官有影響,但產(chǎn)品可能不符合上述第1級和第2級的分類標(biāo)準。這些是在暴露后短時間內(nèi)對人體功能產(chǎn)生不利影響,人類可以在合理的時間內(nèi)恢復(fù),而不會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能的顯著改變。這一分級只包括麻醉作用和呼吸道刺激。

 

2.2 對于這些分級,必須確定主要受該產(chǎn)品影響的特定靶器官/系統(tǒng),否則將該產(chǎn)品定為一般毒物。靶器官確定的,分級中應(yīng)當(dāng)將特定的靶器官列入。

 

第三節(jié) 重復(fù)暴露情況下對特定靶器官的毒性分級

 

3.1 對于特定的靶標(biāo)器官有毒性的產(chǎn)品,按表3中分為1級或2級危害。 

表3 重復(fù)暴露下對特定靶器官毒性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1級	對人體產(chǎn)生顯著毒性的產(chǎn)品,或者根據(jù)實驗動物研究的證據(jù),可以推測在反復(fù)接觸后對人體產(chǎn)生顯著毒性的可能性。 該分級基于： a. 人類病例或流行病學(xué)研究中可靠和高質(zhì)量的證據(jù)；或 b. 在適當(dāng)?shù)膶嶒瀯游镅芯恐杏^察到,在低暴露濃度下會產(chǎn)生與人類健康相關(guān)的顯著或嚴重毒性作用。
2級	基于實驗動物研究證據(jù)的產(chǎn)品可被假定在反復(fù)暴露后對人類健康造成損害。 這一分級是根據(jù)在適當(dāng)?shù)膭游镏羞M行的研究觀察得出的,在適當(dāng)?shù)谋┞稘舛认?會產(chǎn)生與人類健康有關(guān)的重大毒性影響。 在特殊情況下,如果人類的證據(jù)不足以確保將產(chǎn)品歸入第1級,或根據(jù)影響的性質(zhì)或嚴重程度將產(chǎn)品歸入此分級。

 

3.2 對于這些分級,必須確定主要受該產(chǎn)品影響的特定靶器官/系統(tǒng),否則將該產(chǎn)品定為一般毒物。靶器官確定的,分級中應(yīng)當(dāng)將特定的靶器官列入。

 

第4節(jié) 致突變性分級

 

4.1 對于致突變性,按表4中分為1A級、1B級或2級危害

4.2 不屬于1A、1B或2級的產(chǎn)品不應(yīng)按致突變性分級。

4.3 研究結(jié)果表明,生殖細胞中的非致突變性遺傳毒性效應(yīng)也可被視為致突變性分級第1B和第2級產(chǎn)品分級證據(jù)權(quán)重的一部分。

 

表4  致突變性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1A	已知的會誘導(dǎo)人類生殖細胞突變的產(chǎn)品。 此分級是基于人類流行病學(xué)研究的陽性結(jié)果。
1B	可能會誘導(dǎo)人類生殖細胞突變的產(chǎn)品。 該分級基于： a. 研究結(jié)果顯示對人類生殖細胞有致突變作用,但未證明后代遺傳性；或 b. 哺乳動物生殖細胞體內(nèi)致突變性研究的陽性結(jié)果；或 c. 哺乳動物體細胞體內(nèi)致突變性研究的陽性結(jié)果,以及該產(chǎn)品有可能導(dǎo)致生殖細胞突變的證據(jù)；或 d.在沒有對生殖細胞進行體內(nèi)致突變性研究的情況下,哺乳動物體細胞體內(nèi)致突變性研究的陽性結(jié)果。
2級	有引起基因毒性作用的跡象,但沒有引起生殖細胞突變的證據(jù)的產(chǎn)品。 該分級基于： a. 哺乳動物體細胞體內(nèi)致突變性研究的陽性結(jié)果,結(jié)合體內(nèi)生殖細胞致突變性研究的陰性結(jié)果； b. 體內(nèi)體細胞非誘變性遺傳毒性實驗的陽性結(jié)果,并有體外致突變實驗的陽性結(jié)果做支持； c.體外哺乳動物細胞致突變實驗結(jié)果呈陽性,并結(jié)合受試物與生殖細胞中已知的誘變劑的構(gòu)效關(guān)系的證據(jù)。

 

第5節(jié) 致癌性分級

 

5.1 關(guān)于致癌性,產(chǎn)品按表5分為1A、1B或2級

5.2 不屬于1A、1B或2級的產(chǎn)品不應(yīng)分為致癌性產(chǎn)品。 

表5：致癌性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1A	已知對人類具有致癌可能的產(chǎn)品。 這一分級是基于人類研究中致癌性的充分證據(jù),建立了人類接觸產(chǎn)品與人類癌癥發(fā)生之間的因果關(guān)系。
1B	可能對人類有致癌可能性的產(chǎn)品。 該分級基于： a. 對人類致癌性的證據(jù)有限,但對實驗動物有足夠的致癌性證據(jù)；或 b. 對實驗動物有足夠的致癌性證據(jù),但沒有對人類致癌的證據(jù)；或 c. 人類致癌性的有限證據(jù)以及實驗動物研究中致癌性的有限證據(jù),在科學(xué)判斷的基礎(chǔ)上逐個評估。
2級	疑似對人體有致癌性的產(chǎn)品。 該分級基于有限的人類證據(jù)或有限的實驗動物研究證據(jù),其中證據(jù)不足以將產(chǎn)品歸入第1類,根據(jù)科學(xué)判斷逐個評估。

 

第6節(jié) 生殖毒性分級

 

6.1 按表6所列標(biāo)準,產(chǎn)品被分為生殖毒性1A、1B或2級。 

表6 生殖毒性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1A	已知對人類有生殖毒性的產(chǎn)品。 這種分級是基于該產(chǎn)品會引起人類生殖方面的不良影響： a. 在人類生殖生理學(xué)方面；或 b. 對人類胚胎、胎兒或新生兒發(fā)育的影響。
1B	可能對人類造成生殖毒性的產(chǎn)品。 該分級基于： a. 在實驗動物身上有充分證據(jù)表明該產(chǎn)品會引起不良反應(yīng)： 1.在人類的生殖生理學(xué)中；或 2. 關(guān)于人類胚胎或新生兒的發(fā)育； b. 在人類身上的有限證據(jù),加上在實驗動物研究中的充分證據(jù),證明該產(chǎn)品會造成不良影響： i. 在人類生殖生理學(xué)中；或 ii.關(guān)于人類胚胎或新生兒的發(fā)育； 在沒有其他對生殖生理或胚胎或新生兒發(fā)育的毒性影響的情況下,應(yīng)提供明確數(shù)據(jù)證明有不利影響。如果副作用與其他毒性作用同時發(fā)生,則不應(yīng)將副作用視為非特定于其它作用的次要后果。
2級	疑似對人類造成生殖毒性的產(chǎn)品。 該分級是基于有限的證據(jù)無法將產(chǎn)品歸為1級(產(chǎn)品會造成不良影響)時： a. 人類或?qū)嶒瀯游锏纳成韺W(xué)； b.關(guān)于人類或?qū)嶒瀯游锏呐咛セ蛐律鷥喊l(fā)育； 在沒有對生殖生理學(xué)或胚胎胎兒或新生兒發(fā)育產(chǎn)生其他毒性影響的情況下,數(shù)據(jù)應(yīng)提供證據(jù)證明其有不利影響。如果與其它毒性效應(yīng)同時發(fā)生,則不應(yīng)將副作用視為其他效應(yīng)的非特定次要后果。
用于哺乳或哺乳目的的附加分級	懷疑對哺乳或哺乳途徑有不良影響的產(chǎn)品。 該分級基于： a. 人類的證據(jù)表明母乳喂養(yǎng)期間對嬰兒有危險；或 b. 從一至兩代的研究結(jié)果中清楚地證明,該產(chǎn)品通過母乳轉(zhuǎn)移或?qū)δ溉橘|(zhì)量產(chǎn)生不良影響,因而對后代產(chǎn)生不利影響； c.毒代動力學(xué)研究表明活性成分、助劑、雜質(zhì)或代謝物可能以潛在毒性水平存在于母乳中。

 

6.2 不屬于1A、1B或2級的產(chǎn)品不應(yīng)歸為生殖毒性。

6.3 出于對危害報告的目的,應(yīng)單獨考慮對生殖生理、對胚胎或新生兒發(fā)育、對哺乳或哺乳途徑的不利影響。

6.4 干擾哺乳的產(chǎn)品或可能存在于母乳中的產(chǎn)品,包括代謝物,其數(shù)量足以引起嬰兒健康的關(guān)注,與對生殖生理學(xué)的不利影響和對胚胎胎兒發(fā)育或新生兒的不利影響分開評估分級。

 

第7節(jié) 農(nóng)藥的皮膚腐蝕或皮膚刺激性分級

 

7.1 關(guān)于腐蝕性或皮膚刺激性,產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)皮膚腐蝕/刺激試驗中觀察到的皮膚反應(yīng)的分級或針對證據(jù)權(quán)重的階段試驗策略的結(jié)果,按照表7中所列標(biāo)準,將產(chǎn)品分為1、2或3級。 

表7：腐蝕或皮膚刺激性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1級	有可能導(dǎo)致皮膚腐蝕的產(chǎn)品 該分級基于： 在暴露長達4小時后,至少1只動物的皮膚組織遭到破壞,導(dǎo)致整個表皮可見的壞死并到達真皮。
2級	有可能引起皮膚刺激的產(chǎn)品 該分級基于： a. 測試的3只動物中至少有2只,紅斑/疤痕或水腫的平均評分≥2.3且≤4,通過讀取去除敷貼后24、48和 72小時內(nèi)觀察到的皮膚反應(yīng)確定,或者在后期反應(yīng)的情況下,皮膚反應(yīng)出現(xiàn)后連續(xù)觀察3天；或 b. 至少2只受試動物,在正常14天的觀察期內(nèi)持續(xù)炎癥,考慮脫毛(有限區(qū)域)、角化過度、增生和剝落等癥狀；或 c.動物之間反應(yīng)存在明顯差異的情況,在與產(chǎn)品接觸有關(guān)的單個動物中具有明確的陽性影響,但不符合上述針對該級定義的標(biāo)準。
3級	有可能引起輕微皮膚刺激的產(chǎn)品 該分級基于： a. 在3只受試動物中,至少有2只在取下敷貼后24、48和72小時內(nèi)觀察到的皮膚反應(yīng)讀數(shù)中確定紅斑/猩紅或水腫的平均得分為1.5和<2.3,或在出現(xiàn)延遲反應(yīng)的情況下,出現(xiàn)皮膚反應(yīng)后連續(xù)觀察3天(不屬于上述分級類別時)。

 

7.2 不屬于1、2或3級的產(chǎn)品不應(yīng)歸為皮膚腐蝕或刺激性。

 

第8節(jié) 眼睛腐蝕或刺激性分級

 

8.1 關(guān)于眼睛腐蝕或刺激,應(yīng)根據(jù)在眼睛腐蝕/刺激試驗中觀察到的眼睛損傷程度,或根據(jù)接近證據(jù)權(quán)重的階段試驗策略的結(jié)果,根據(jù)表8中列出的標(biāo)準,將產(chǎn)品分為1級或2級。 

表8：眼睛腐蝕或刺激性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1級	有可能造成嚴重眼部損傷/不可恢復(fù)的眼部影響的產(chǎn)品 該分級基于： a. 在21天觀察期內(nèi),至少有一只動物的角膜、虹膜或結(jié)膜影響尚未恢復(fù)或預(yù)計不會完全恢復(fù)； b.測試的3只動物中至少有2只,角膜混濁的平均評分≥3或刺激>1.5,根據(jù)產(chǎn)品給藥后24、48和72小時觀察到的眼部損傷讀數(shù)確定。
2級	有可能引起眼睛刺激性/可恢復(fù)的眼睛影響的產(chǎn)品 該分級基于： a. 測試的3只動物中至少有2只,角膜混濁≥1,或虹膜炎≥1,或結(jié)膜發(fā)紅≥2,或結(jié)膜水腫≥2,通過在產(chǎn)品給藥后24、48和72小時內(nèi)觀察到的眼部損傷讀數(shù)確定,并在21天的觀察期內(nèi)這些眼部損傷完全恢復(fù)。

 

8.2 不屬于1級或2級的產(chǎn)品不應(yīng)歸為眼睛腐蝕或刺激性。

 

第9節(jié) 皮膚致敏性分級

 

9.1 關(guān)于皮膚致敏,產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)過敏反應(yīng)、皮膚接觸后的過敏反應(yīng)、皮膚致敏試驗中觀察到的過敏反應(yīng)、分階段檢測策略的結(jié)果(接近證據(jù)的權(quán)重),或在人體研究中有皮膚致敏的證據(jù),根據(jù)表9中列出的標(biāo)準,將產(chǎn)品歸為1級。 

表9 皮膚致敏性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1級	有可能引起皮膚致敏的產(chǎn)品 該分級基于： a. 人體中的證據(jù)表明該產(chǎn)品會導(dǎo)致相當(dāng)多的人皮膚過敏；或 b.實驗動物研究的陽性結(jié)果。

 

9.2 不屬于1級的產(chǎn)品不被歸為皮膚致敏產(chǎn)品。

 

第10節(jié) 呼吸道致敏性分級

 

10.1 關(guān)于呼吸道致敏,應(yīng)根據(jù)在實驗動物研究中觀察到的氣道超敏反應(yīng),或在人體研究中有呼吸道致敏證據(jù)的情況下,根據(jù)表10中列出的標(biāo)準,采用證據(jù)權(quán)重的方法,將產(chǎn)品歸為1級。

 表10 呼吸道致敏性分級

類別	描述和分級標(biāo)準
1級	可能引起呼吸道致敏的產(chǎn)品 該分級基于： a. 根據(jù)技術(shù)評估,人類有證據(jù)表明該產(chǎn)品可能導(dǎo)致特定的呼吸過敏癥；或 b.基于技術(shù)評估的實驗動物研究的證據(jù)或陽性結(jié)果。

 

10.2 不屬于1級的產(chǎn)品不被歸為呼吸道致敏性。

10.3 登記申請者應(yīng)在懷疑產(chǎn)品或其組分具有呼吸道致敏性時進行報告。