發(fā)展納米農(nóng)藥,主要針對水不溶性的農(nóng)藥品種,目的是使其能以盡可能小的微粒尺寸分散在水中。水溶性農(nóng)藥在水中是單分子分散,分子的尺寸小于1個納米,不需要制成納米農(nóng)藥。

根據(jù)提高性能的側(cè)重面不同,可將納米農(nóng)藥分為三大類：一是提高有效成分表觀溶解度；二是保護有效成分,避免過早分解并賦予其緩控釋性能；三是納米金屬和納米金屬氧化物單用或與農(nóng)藥合用。

1.提高表觀溶解度的納米農(nóng)藥

這類納米農(nóng)藥是為了提高水不溶性農(nóng)藥的表觀溶解度。按照微粒的形態(tài)結(jié)構(gòu)和尺寸不同,主要分為微乳劑、納米乳劑、納米分散劑等。這三種制劑屬于膠體溶液劑。與單分子分散在水中的真溶液相比,當微粒尺寸小于可見光波長下限的四分之一時(小于100納米),其溶液外觀呈透明

狀,類似水溶,因此稱為表觀水溶。這三種制劑有效成分微粒的分散形態(tài)及其尺寸分別見圖1。

①微乳劑(Microemulsions)

微乳劑通常是由可溶解有效成分的疏水有機溶劑、表面活性劑、助表面活性劑(通常是低碳鏈脂肪醇)和水組成。微乳劑的農(nóng)藥微粒是由表面活性劑構(gòu)成的膠束,其中增溶有溶解有效成分的有機溶液液滴,液徑尺寸約為2-50 nm,比典型的農(nóng)藥制劑的微粒小約250倍。

微乳劑存在的問題有：大多數(shù)產(chǎn)品在兌水稀釋后不穩(wěn)定,少數(shù)產(chǎn)品的儲存也存在穩(wěn)定性問題；有的使用高毒溶劑和壬基酚聚氧乙烯醚類具有雌性化毒性的助劑；大部分產(chǎn)品需要使用短鏈醇助溶劑；個性化的配方探索存在困難等。

②納米乳劑(Nanoemulsions)

納米乳劑又稱為超微細乳劑,與微乳劑組分基本相同,也是由溶解有效成分的疏水有機溶劑、表面活性劑、助表面活性劑和水組成。納米乳劑的外觀也是一種透明溶液。納米乳劑與微乳劑的液滴尺寸大小不同。納米乳劑的液滴尺寸大于微乳劑,通常在20-200納米范圍,與微乳劑典型的液滴尺寸(2-50 nm)發(fā)生部分交蓋。

③ 納米分散劑(Nanodispersion)

納米分散劑,也稱為納米懸浮劑,是將晶體或無定型的農(nóng)藥有效成分制備成納米晶?；驘o定型顆粒并將其分散在水中,粒子尺寸在50-200 nm范圍。制備納米晶粒有許多方法。文獻報道的包括,干/濕磨粉法、萃取沉淀法和用乳液進行溶劑蒸發(fā)法等。

這些方法制得的納米分散劑存在兩個缺陷：一是有效成分的含量很低；二是隨時間延長,納米粒子之間由于熱運動會發(fā)生相互碰撞、合并、晶粒長大,最后導(dǎo)致尺寸變大。這些不足,使其目前產(chǎn)業(yè)化存在困難。因此,開發(fā)納米分散劑最具挑戰(zhàn)性的研究課題是如何實現(xiàn)它的長期穩(wěn)定性。

2.保護有效成分免于過早分解并賦予緩控釋性能的納米農(nóng)藥

發(fā)展緩釋、控釋農(nóng)藥制劑的初衷,主要是針對有效成分過早分解或偏離靶向問題。人們認識到,大多數(shù)的農(nóng)藥有效成分在噴施后,受環(huán)境因素(紫外光、氧、熱)的影響,會發(fā)生分解,影響藥效發(fā)揮。為了實現(xiàn)農(nóng)藥的緩釋或控釋,就必須對有效成分實施保護,使其免于過早分解。

保護的方式,就是使用載體物質(zhì)。載體物質(zhì)大致分為軟質(zhì)載體和硬質(zhì)載體。軟質(zhì)載體主要包括聚合物分子鏈和固體脂質(zhì)體；硬質(zhì)載體包括多孔中空納米二氧化硅(SiO2)、層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)和黏土。按照載體物質(zhì)的種類不同,這類納米制劑主要有聚合物基制劑、固體脂質(zhì)體制劑、多孔中空SiO2制劑和LDHs及黏土制劑,其形態(tài)示意圖見圖2。

①聚合物基納米制劑(Polymer-based formulations)

將聚合物結(jié)合到農(nóng)藥制劑中,可發(fā)揮不同的作用,如用作漂移控制劑、防意外吞食的安全標識劑、泡沫控制劑等,但大多數(shù)這類納米制劑是將有效成分的控制釋放作為首要目標。

聚合物基的納米農(nóng)藥目前主要有兩類：一是納米微球；二是納米膠囊。對于前者,有效成分在微球中的分布并不確定；而后者應(yīng)具有核--殼結(jié)構(gòu),作為儲存用溶劑溶解有效成分的一種容器。納米膠囊由于尺寸小,分布均勻,預(yù)期比大尺寸膠囊(微膠囊)具有更多優(yōu)勢,如增加噴霧液的穩(wěn)定性、增大農(nóng)藥微粒的表面積、增加靶標生物的吸收、減少藥害等。

聚合物納米微球即聚合物分子摻雜、負載、纏裹農(nóng)藥分子的固體納米粒子。形成方法大致分兩類：一類是先將農(nóng)藥溶于聚合物的液體單體,其形成微乳液,然后通過聚合反應(yīng),形成聚合物納米微球。這種聚合物納米粒子通常是疏水性的,實質(zhì)上就是一種密實的塑料微粒。農(nóng)藥分子無法從中滲出,是可能存在的大問題。

另一類是將水溶性聚合物溶于水中,將農(nóng)藥溶液和交聯(lián)劑的加入其中,通過交聯(lián)形成負載型聚合物納米粒子。聚合物納米微球通常是親水性的,交聯(lián)密度可控,粒子較疏松,有利于農(nóng)藥分子的滲出,且聚合物分子可生物降解。

善思以天然高分子殼聚糖及其衍生物為載體,將生物農(nóng)藥苦參堿、印楝素和魚藤酮制備成聚合物負載的納米粒子,粒徑分別為100-200 nm、200-300 nm、200-500 nm,電鏡照片分別見圖3。農(nóng)藥負載率分別為66.2%、43.5%、68%。負載率是一個重要參數(shù),由此可以調(diào)節(jié)速效和長效之間的平衡。

②固體脂質(zhì)體納米制劑(Solid lipid nanoparticles)

脂質(zhì)體(liposome)是指磷脂(phospholipid)及其輔助物質(zhì)(如膽固醇等)分散在水中形成的具有雙層結(jié)構(gòu)的閉合球形囊泡。磷脂分為甘油磷脂與鞘磷脂兩大類,分別由甘油和鞘氨醇構(gòu)成。磷脂為兩性分子,一端為親水的含氮或磷基團,另一端為疏水(親油)的鏈烴基團。當它們分散于水相時,分子的疏水尾部傾向于聚集在一起,避開水相,而親水頭部暴露在水相,形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡,即細胞膜的結(jié)構(gòu)。

脂質(zhì)體按照所含雙分子層的層數(shù)不同,分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。前者的粒徑為20~1000 nm,后者的粒徑為1~5 um。對于單室脂質(zhì)體(見圖4),球心部分是水相,可包裹水溶性藥物；而由鏈烴構(gòu)成的疏水相,則可增溶油溶性藥物。

由脂質(zhì)體制備藥物制劑,結(jié)合了乳液和脂質(zhì)體的優(yōu)點,同時解決了藥物的緩釋性、穩(wěn)定性和毒性問題,成為人用納米藥物和靶向給藥研究的熱點。而脂質(zhì)體納米農(nóng)藥的研究很少,其原因涉及兩方面：一是制備方法高耗能(需要高壓均質(zhì)設(shè)備),價格較高；二是脂質(zhì)體的粒徑尺寸覆蓋的范圍太大,由幾百納米到幾十微米,超出了納米農(nóng)藥的范圍。

③ 多孔中空二氧化硅納米制劑(Porous hollow silica nanoparticles)

以多孔中空納米SiO2為載體,通過負載農(nóng)藥希望起到保護有效成分的作用,并賦予其緩釋性能,是制備納米控釋農(nóng)藥制劑的又一途徑。載體SiO2是一種無機聚合物。該類納米制劑研究的內(nèi)容包括：多孔中空納米SiO2便捷的制備方法、增加其親水性的改性方法、農(nóng)藥的負載方法、有效成分的緩釋行為等。涉及的問題有：多孔中空納米SiO2的制造步驟多,成本較高；這類納米粒子不易降解；對環(huán)境和健康的影響未知等。

④層狀雙金屬氫氧化物和黏土納米制劑(Layered double hydroxides and clays)

層狀雙金屬氫氧化物(layered double hydroxides,LDHs)是一類典型的陰離子型層狀材料, 具有穩(wěn)定的金屬氫氧化物層和可交換的層間陰離子,可作為緩釋、控釋農(nóng)藥的載體。LDHs的尺寸通常在微米級,但層間距為納米尺寸,藥物分子可插入其間形成納米雜化物。利用有機分子與層板間存在的靜電作用、氫鍵作用以及空間效應(yīng)等,可實現(xiàn)對農(nóng)藥分子的負載,因此也成為農(nóng)藥和醫(yī)藥控釋劑型研究領(lǐng)域的熱點內(nèi)容之一。

LDHs可分為天然和合成兩種類型。天然產(chǎn)物即黏土,應(yīng)用最多的是蒙脫土,但其純度低,自然界含量少。而合成的純度高,成本相對不高,對環(huán)境無污染。LDHs 的制備方法主要有共沉淀法、離子交換法、煅燒--重構(gòu)法等。

3.納米金屬或納米金屬氧化物單用或與農(nóng)藥合用

納米金屬如銀(Ag)和納米氧化物如二氧化鈦(TiO2)都是典型的無機物,分別具有各自的特殊性能。它們或單獨、或與農(nóng)藥納米粒子復(fù)合在一起,可形成納米農(nóng)藥。

銀具有大家熟知的抗菌性能。納米銀可以一種劑量依賴的方式,顯著抑制植物病原體的生長。納米TiO2被稱為光觸媒,在紫外光的作用下,可催化分解有機物質(zhì)。這類納米農(nóng)藥制劑包括兩類：一類是農(nóng)藥有效成分與納米金屬或納米氧化物結(jié)合的納米農(nóng)藥制劑；另一類是單獨使用納米金屬的納米制劑。其形態(tài)示意圖分別見圖5。

這類金屬和金屬氧化物納米粒子,難以降解,是否對生態(tài)環(huán)境、食品安全和人體健康存在重要影響？這是研究這類納米農(nóng)藥需要考慮的問題。

總體說來,選擇產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的納米農(nóng)藥類型,取決于所希望的納米農(nóng)藥性能,選擇使用的溶劑、助劑和載體的類型,以及相應(yīng)的制備工藝。而這些因素的指導(dǎo)原則是綠色環(huán)保、性能優(yōu)異、生產(chǎn)簡單、使用方便、價格適宜。