氯氟醚菌唑作為一個(gè)10余年來(lái)首個(gè)出現(xiàn)的異丙醇三唑類(lèi)殺菌劑,是巴斯夫具有劃時(shí)代意義的新產(chǎn)品。該殺菌劑屬于甾醇生物合成中的C14-脫甲基化抑制劑,具有廣譜、高效、內(nèi)吸、鏟除和保護(hù)等作用,尤其對(duì)多種較難防治的真菌病害具有出色的生物活性,適用于玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物,青椒、葡萄等經(jīng)濟(jì)作物以及特種作物等60多種作物,并將應(yīng)用于草坪和觀賞植物等。氯氟醚菌唑既可葉面噴霧,也能用于種子處理。相對(duì)于其他唑類(lèi)殺菌劑,其不但生物活性更高,且環(huán)境特性好,對(duì)哺乳動(dòng)物、蜜蜂等毒性較低,安全性高。巴斯夫已先后向韓國(guó)、巴西、美國(guó)、加拿大、歐盟和墨西哥等50個(gè)國(guó)家及地區(qū)的相關(guān)機(jī)構(gòu)遞交了氯氟醚菌唑的登記資料,2020年1月在中國(guó)獲得正式登記。首批獲得登記的產(chǎn)品包含97%氯氟醚菌唑原藥(PD20190255)、400 g/L氯氟醚菌唑懸浮劑(PD20190263)、400 g/L氯氟醚菌唑.吡唑醚菌酯懸浮劑(PD20190264)、240 g/L氯氟醚菌唑.吡唑醚菌酯乳油(PD20190265)。

截止2021年3月,共有37家企業(yè)或個(gè)人就氯氟醚菌唑申請(qǐng)了140余件專(zhuān)利,申請(qǐng)量排前列的有巴斯夫、日本住友化學(xué)株式會(huì)社、拜耳、先正達(dá)和日本化藥株式會(huì)社(表1)。巴斯夫自2011年起一直圍繞氯氟醚菌唑這個(gè)“明星產(chǎn)品”進(jìn)行專(zhuān)利布局,共申請(qǐng)了50件專(zhuān)利,涉及化合物專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利、制備專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、用途專(zhuān)利、施藥方法專(zhuān)利等。因此,筆者希望通過(guò)分析巴斯夫?qū)υ摦a(chǎn)品的專(zhuān)利布局策略,為國(guó)內(nèi)企業(yè)提供一定的啟示。

1  化合物專(zhuān)利

巴斯夫于2011年7月12日在WO2013/007767A1中請(qǐng)求保護(hù)通式化合物(圖2),并在權(quán)利要求5中明確請(qǐng)求保護(hù)化合物Ⅰ-2(即氯氟醚菌唑)。說(shuō)明書(shū)中數(shù)據(jù)表明：該化合物用量在150 mg/L時(shí),對(duì)番茄早疫病、青椒灰霉病、小麥褐銹病、大豆銹病、小麥葉斑病的防效都在90%以上；在16 mg/L時(shí),對(duì)水稻稻瘟病、小麥葉斑病、番茄早疫病、葡萄灰霉病等具有非常好的預(yù)防效果。微量滴定板試驗(yàn)表明：化合物用量在31 mg/L時(shí),對(duì)葡萄灰霉病、水稻稻瘟病病菌的抑制率為100%；8 mg/L時(shí),對(duì)小麥葉斑病的抑制率為100%。該專(zhuān)利共有34件同族專(zhuān)利申請(qǐng),在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)、巴西、歐盟等國(guó)家及地區(qū)已獲授權(quán)。該化合物專(zhuān)利為氯氟醚菌唑的核心專(zhuān)利,其特點(diǎn)是技術(shù)含量高。雖然該專(zhuān)利申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)的權(quán)利要求概括了非常大的結(jié)構(gòu)通式,但由于三唑類(lèi)化合物作為常見(jiàn)的殺菌劑種類(lèi),現(xiàn)存專(zhuān)利的覆蓋面廣,在進(jìn)入中國(guó)時(shí)僅授權(quán)了包括氯氟醚菌唑在內(nèi)的幾個(gè)具體的化合物專(zhuān)利,氯氟醚菌唑?qū)＠麑?duì)于巴斯夫公司來(lái)講是非常重要的化合物專(zhuān)利。

2  制備專(zhuān)利

巴斯夫在化合物專(zhuān)利WO2013/007767A1中披露了氯氟醚菌唑的3種合成途徑,合成路線如圖3所示。

結(jié)合巴斯夫氯氟醚菌唑中國(guó)專(zhuān)利技術(shù)脈絡(luò)圖(圖4)可知,在完成化合物專(zhuān)利申請(qǐng)后,巴斯夫又相繼提交了適合工業(yè)化生產(chǎn)的氯氟醚菌唑及中間體的制備方法和晶型專(zhuān)利申請(qǐng),包括WO2014/108286A1、WO2015/091045A1、WO2016/005211A1、WO2017/102905A1、WO2018/229027A1。

其中,WO2014/108286A1請(qǐng)求保護(hù)關(guān)鍵中間體3、中間體6和氯氟醚菌唑的晶型。WO2015/091045A1公開(kāi)了關(guān)鍵中間體3的制備方法及其作為制備氯氟醚菌唑中間體的用途。WO2016/005211A1公開(kāi)了在水溶液中,氫氧化鉀存在下使用甲硫醚和硫酸二甲酯形成三甲基锍甲基硫酸鹽,并使用該試劑由中間體3制備中間體6的方法；以及使用中間體6與1H-1,2,4-三唑和堿反應(yīng)制備氯氟醚菌唑的用途和氯氟醚菌唑的重結(jié)晶方法。WO2017/102905A1公開(kāi)了由路線2使用中間體6制備高純度氯氟醚菌唑的方法,可有效減少異構(gòu)體2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇,提高氯氟醚菌唑的收率。WO2018/229027A1公開(kāi)了使用鑭系元素鹽制備中間體10的方法及其作為制備氯氟醚菌唑的中間體的用途(圖5)。

3  組合物專(zhuān)利

組合物專(zhuān)利通常被認(rèn)為屬于外圍專(zhuān)利,但是在后續(xù)的市場(chǎng)應(yīng)用價(jià)值、專(zhuān)利授權(quán)后的侵權(quán)賠償?shù)确矫?某些開(kāi)放式撰寫(xiě)方式的組合物權(quán)利要求的重要性并不亞于一些化合物專(zhuān)利,尤其隨著抗性產(chǎn)品的增多,復(fù)配組合物專(zhuān)利對(duì)市場(chǎng)保護(hù)具有重要價(jià)值。巴斯夫圍繞氯氟醚菌唑先后申請(qǐng)了22件組合物專(zhuān)利。

4  小結(jié)

通過(guò)對(duì)氯氟醚菌唑相關(guān)專(zhuān)利的主要申請(qǐng)人統(tǒng)計(jì)、巴斯夫公司對(duì)氯氟醚菌唑的研發(fā)過(guò)程和專(zhuān)利布局解析可知,氯氟醚菌唑是一種非常重要的殺菌劑,預(yù)期在上市后會(huì)有非常出色的表現(xiàn)。巴斯夫?qū)β确丫蜻M(jìn)行了非常深入的研究,盡管化合物專(zhuān)利申請(qǐng)最早,但巴斯夫通過(guò)提交分案和請(qǐng)求在先申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)等手段,確保了其后提交的組合物專(zhuān)利、制備方法專(zhuān)利、晶型的專(zhuān)利能夠有機(jī)會(huì)獲得授權(quán),其核心專(zhuān)利中請(qǐng)求保護(hù)的化合物范圍較寬泛也為后續(xù)的申請(qǐng)?zhí)峁┝藦?qiáng)有力的保障。此外,化合物、組合物、制備方法、晶型、制劑形式、用途等專(zhuān)利形成完美的專(zhuān)利鏈條也為巴斯夫爭(zhēng)取氯氟醚菌唑的市場(chǎng)占有率和商業(yè)利益最大化提供了強(qiáng)有力的保障,同時(shí),還能盡可能地延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期。

通過(guò)以上分析,至少可以給企業(yè)提供如下啟示：

(1)對(duì)一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行深入和多方位的研究,尋找到有價(jià)值的核心技術(shù),并通過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)行合理的保護(hù)可有效延長(zhǎng)產(chǎn)品保護(hù)期。如圖4所示,由巴斯夫?qū)β确丫蛑袊?guó)專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間可知,2012年申請(qǐng)了化合物專(zhuān)利,2013-2018年陸續(xù)申請(qǐng)了制備方法、晶型與關(guān)鍵中間體制備專(zhuān)利,并開(kāi)始部分組合物專(zhuān)利的申請(qǐng)。通過(guò)制備方法專(zhuān)利有效增加了制備的技術(shù)壁壘。

(2)組合物專(zhuān)利是重點(diǎn)。以氯氟醚菌唑?yàn)槔?巴斯夫中國(guó)登記的農(nóng)藥產(chǎn)品不僅包括氯氟醚菌唑原藥和制劑,還包括復(fù)配產(chǎn)品：氯氟醚菌唑.吡唑醚菌酯,同時(shí)也申請(qǐng)了專(zhuān)利EP3054014A2,申請(qǐng)日為2016年5月10日。通過(guò)復(fù)配制劑延長(zhǎng)了氯氟醚菌唑的專(zhuān)利有效期。同時(shí),組合物專(zhuān)利也是競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。日本住友化學(xué)株式會(huì)社、拜耳、先正達(dá)和日本化藥株式會(huì)社等國(guó)外企業(yè),廣東省農(nóng)科院植物保護(hù)研究所、江西正邦作物保護(hù)有限公司、深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司、燕化永樂(lè)(樂(lè)亭)生物科技有限公司、山東康喬生物科技有限公司等國(guó)內(nèi)企業(yè),均對(duì)氯氟醚菌唑組合物進(jìn)行了研發(fā)投入并申請(qǐng)了相關(guān)專(zhuān)利,圍繞各公司現(xiàn)有的產(chǎn)品進(jìn)行了復(fù)配,實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。

因此,中國(guó)新藥創(chuàng)制企業(yè)可以借鑒氯氟醚菌唑的專(zhuān)利布局策略,結(jié)合公司研發(fā)水平和市場(chǎng)情況,對(duì)創(chuàng)新成果進(jìn)行合適的專(zhuān)利布局。

來(lái)源：《世界農(nóng)藥》2021年第6期 

作者：葛瀚麟1,謝勇2 (1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局專(zhuān)利審查協(xié)作北京中心；2.海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)