根據(jù)《農(nóng)藥登記管理辦法》申請新農(nóng)藥登記時(shí),應(yīng)當(dāng)同時(shí)提交新農(nóng)藥原藥和新農(nóng)藥制劑登記申請,并提供農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)品。

新的《農(nóng)藥登記資料要求》實(shí)施以來,中國農(nóng)藥登記變成了以風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的農(nóng)藥安全性評估策略,增加很多試驗(yàn)資料要求,農(nóng)藥安全性評估周期長,新農(nóng)藥目前在中國登記費(fèi)用高且具有不確定性。對新農(nóng)藥登記有一定的抑制。但農(nóng)藥企業(yè)具有新農(nóng)藥登記內(nèi)在動(dòng)力。

2022年1月29日,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部會(huì)同國家有關(guān)部委制定了《“十四五”全國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,為農(nóng)藥的發(fā)展指明了方向。

1)要求調(diào)整農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。

面向重大病蟲防控和農(nóng)藥減量化要求,對標(biāo)《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》和《環(huán)境保護(hù)綜合名錄》最新要求,支持發(fā)展高效低風(fēng)險(xiǎn)新型化學(xué)農(nóng)藥,大力發(fā)展生物農(nóng)藥,逐步淘汰抗性強(qiáng)、藥效差、風(fēng)險(xiǎn)高的老舊農(nóng)藥品種和劑型。 

2)建立農(nóng)藥研發(fā)創(chuàng)新體系,加強(qiáng)綠色農(nóng)藥研發(fā)。

面向重大病蟲草害防控需求,加強(qiáng)新型殺蟲劑、殺菌劑、除草劑等低風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)農(nóng)藥的原始創(chuàng)新,充分利用合成生物學(xué)技術(shù),加大微生物農(nóng)藥、植物源農(nóng)藥的研發(fā)力度。鼓勵(lì)納米技術(shù)在農(nóng)藥劑型上的創(chuàng)新應(yīng)用。

基于綠色發(fā)展,人民對美好生活的向往需要提供安全多樣的農(nóng)產(chǎn)品,對農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)綠色高質(zhì)量發(fā)展提出了更高要求。

現(xiàn)有品種結(jié)構(gòu)老化,登記使用15年以上的農(nóng)藥產(chǎn)品的占70%左右,農(nóng)藥產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重、抗藥性上升、殘留和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)加大,亟需加快農(nóng)藥更新?lián)Q代,淘汰高毒高風(fēng)險(xiǎn)農(nóng)藥。

重大病蟲害呈多發(fā)重發(fā)態(tài)勢,防控任務(wù)重。 

一方面,國內(nèi)農(nóng)藥企業(yè)生產(chǎn)集約化。推進(jìn)農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)兼并重組、轉(zhuǎn)型升級(jí)、做大做強(qiáng)。

另一方面,新農(nóng)藥的上市是企業(yè)銷量或利潤的增長點(diǎn)。

此外,我國對知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度持續(xù)增強(qiáng),中國將對中外資企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)一視同仁、同等保護(hù),激發(fā)全社會(huì)創(chuàng)新活力,持續(xù)優(yōu)化營商環(huán)境,境內(nèi)外企業(yè)有動(dòng)力加大新農(nóng)藥的登記。

新農(nóng)藥登記成本高、風(fēng)險(xiǎn)大,時(shí)間長。要把握好登記全過程,提高登記成功率,企業(yè)需要做好以下三個(gè)階段工作：

01  準(zhǔn)確的做好新農(nóng)藥登記項(xiàng)目立項(xiàng)和登記的成功率的評估,即登記預(yù)風(fēng)險(xiǎn)評估。

02  做好試驗(yàn)全程監(jiān)管。

包括試驗(yàn)樣品的準(zhǔn)備和封樣、實(shí)驗(yàn)室的挑選,試驗(yàn)備案、試驗(yàn)合同簽署、試驗(yàn)計(jì)劃書的審核、試驗(yàn)監(jiān)管、試驗(yàn)報(bào)告審核以及報(bào)告按時(shí)回收等等,是試驗(yàn)全程監(jiān)管過程。 

由于試驗(yàn)牽涉到產(chǎn)品化學(xué)、毒理、藥效、殘留生態(tài)毒理和環(huán)境行為等試驗(yàn),試驗(yàn)領(lǐng)域涉及面廣,有的試驗(yàn)復(fù)雜 、要求條件高、難度大,一旦出現(xiàn)不利的結(jié)果會(huì)影響中國乃至全球登記,因此應(yīng)有毒理、環(huán)境、殘留等的登記專家對試驗(yàn)進(jìn)行全程監(jiān)管,減少試驗(yàn)不利結(jié)果出現(xiàn)。

03  做好登記資料的歸納、總結(jié),對產(chǎn)品/或資料的問題做出科學(xué)解釋和應(yīng)對,從而制作成一套資料完整和科學(xué)的登記資料。

新農(nóng)藥登記規(guī)劃是做好新農(nóng)藥登記的立項(xiàng)評估,做好項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)控制。

企業(yè)首先要做好新農(nóng)藥登記的成功率評估,即登記項(xiàng)目的預(yù)風(fēng)險(xiǎn)評估。對所有擬批準(zhǔn)實(shí)施項(xiàng)目應(yīng)有一個(gè)登記成功率的要求。登記成功率的高低取決于企業(yè)承受登記風(fēng)險(xiǎn)的壓力,如果今后由于政策變化登記成功率明顯降低,將導(dǎo)致登記項(xiàng)目的取消和延遲。

登記立項(xiàng)還要準(zhǔn)確預(yù)計(jì)登記費(fèi)用和登記周期,開展產(chǎn)品上市后的市場調(diào)查、并對未來幾年的銷量和價(jià)格進(jìn)行預(yù)測,形成新農(nóng)藥登記項(xiàng)目的效益評估。

當(dāng)?shù)怯涃M(fèi)用和登記周期有重大變化時(shí),如項(xiàng)目的整體費(fèi)用變化超過10%,或登記周期變化過大時(shí)會(huì)導(dǎo)致項(xiàng)目的重新評估,甚至?xí)?dǎo)致項(xiàng)目推遲或停止。

因此,需要有豐富新農(nóng)藥登記經(jīng)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)或咨詢公司對新農(nóng)藥登記項(xiàng)目進(jìn)行預(yù)風(fēng)險(xiǎn)評估,并提供較為可靠的登記費(fèi)用和登記周期,以便登記企業(yè)做好項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)控制。

根據(jù)試驗(yàn)難易和試驗(yàn)的重要性,對一些在國內(nèi)試驗(yàn)開展得較少、技術(shù)要求高、試驗(yàn)周期長、費(fèi)用高、這些試驗(yàn)會(huì)對登記造成很大的影響。

01  放射性標(biāo)記的植物體代謝試驗(yàn)、動(dòng)物中代謝試驗(yàn)和環(huán)境歸趨試驗(yàn)。

按照新的《農(nóng)藥登記資料要求》,新化學(xué)農(nóng)藥登記,殘留應(yīng)提供3-5種作物放射性標(biāo)記植物體代謝資料,如果登記作物為動(dòng)物飼料和食料,還需要提供放射性標(biāo)記動(dòng)物中代謝試驗(yàn)資料。

環(huán)境歸趨試驗(yàn)中的土壤好氧代謝試驗(yàn)、土壤厭氧代謝試驗(yàn)和水-沉積物系統(tǒng)好氧代謝試驗(yàn)也應(yīng)提供有效成分的放射性標(biāo)記物試驗(yàn)。

此類試驗(yàn)周期長、難度大、費(fèi)用高,并以此確定殘留和環(huán)境中的主要代謝物,會(huì)影響殘留試驗(yàn),并衍生出主要代謝物毒性試驗(yàn)、代謝物土壤好氧代謝試驗(yàn)和土壤厭氧代謝試驗(yàn)水-沉積物系統(tǒng)好氧代謝試驗(yàn)、代謝物在水中的分析方法及驗(yàn)證試驗(yàn)和在土壤中的分析方法及驗(yàn)證試驗(yàn)、代謝物環(huán)境毒理試驗(yàn)以及環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估。

試驗(yàn)結(jié)果會(huì)對產(chǎn)品在中國以及全球登記會(huì)產(chǎn)生影響。

02  亞慢性毒理試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。

根據(jù)新的《農(nóng)藥登記資料要求》,化學(xué)農(nóng)藥新農(nóng)藥登記時(shí)要求亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)和亞慢(急)性經(jīng)皮和吸入毒性試驗(yàn),提供兩種嚙齒類動(dòng)物慢性毒性和致癌性試驗(yàn)資料、兩種哺乳動(dòng)物致畸性試驗(yàn)資料、生殖毒性試驗(yàn)資料以及毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料。

由于該試驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)室、動(dòng)物和飼養(yǎng)條件要求高,試驗(yàn)周期長、費(fèi)用高,試驗(yàn)結(jié)果會(huì)影響ADI建立,毒理健康風(fēng)險(xiǎn)評估和膳食風(fēng)險(xiǎn)評估,嚴(yán)重時(shí)影響該產(chǎn)品在中國和全球的登記。

試驗(yàn)結(jié)束/風(fēng)險(xiǎn)評估完成后,項(xiàng)目進(jìn)入到資料整理、準(zhǔn)備、歸納和匯總階段,如何把握農(nóng)藥登記資料的科學(xué)性和完整性,以通過部農(nóng)藥檢定所和有關(guān)專家的評審？這是登記關(guān)鍵階段之一。

首先,參照《農(nóng)藥登記資料要求》、登記政策及相關(guān)規(guī)范性文件核查登記資料的完整性。該過程也是對登記立項(xiàng)規(guī)劃、試驗(yàn)報(bào)告和資料編寫的審查和再次確認(rèn)。

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其次,每一個(gè)產(chǎn)品都有自己的特性,如何將產(chǎn)品化學(xué)、毒理、藥效、殘留、環(huán)境行為和生態(tài)毒理資料,原藥和制劑資料形成一個(gè)整體,找出各資料之間的相互關(guān)系,對產(chǎn)品及登記資料可能在評審中遇到的問題進(jìn)行科學(xué)的解釋和應(yīng)對,比如原藥理化性質(zhì)與原藥的環(huán)境歸趨,制劑理化性質(zhì)與某些毒理試驗(yàn)和某些環(huán)境毒理試驗(yàn),藥效與殘留、某些環(huán)境毒理試驗(yàn)、健康風(fēng)險(xiǎn)評估、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估,殘留與毒理、環(huán)境行為和風(fēng)險(xiǎn)評估與毒理之間的關(guān)系等等。

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最后,建議登記資料準(zhǔn)備好后,找登記經(jīng)驗(yàn)豐富的專家和代理機(jī)構(gòu)對資料進(jìn)行再次審核。

根據(jù)新的《農(nóng)藥登記資料要求》,化學(xué)農(nóng)藥新農(nóng)藥登記時(shí)要求提供殘留和環(huán)境主要代謝物毒性資料已評價(jià)該代謝物是否是相關(guān)代謝物。

目前,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所要求提供代謝物的急性經(jīng)口毒性、AMES、體外染色體畸變和體外基因突變等三項(xiàng)致突變試驗(yàn)和90天亞慢經(jīng)口毒性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)要求代謝物提供樣品數(shù)量大,代謝物樣品合成難度大、周期長,并存在不確定性,嚴(yán)重影響新化學(xué)農(nóng)藥登記。

在2020年和2021年新政下,很多新化學(xué)農(nóng)藥登記都是因?yàn)榇x物毒性資料問題而沒有通過。但我們驚喜的看到農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所正就該問題進(jìn)行研究。希望不久能出臺(tái)一個(gè)既能科學(xué)評價(jià)主要代謝物和相關(guān)雜質(zhì)毒性,又能解決企業(yè)新農(nóng)藥登記的難點(diǎn)政策。

目前我國GLP數(shù)據(jù)與OECD-GLP數(shù)據(jù)的不能互認(rèn),境外OECD-GLP數(shù)據(jù)不能用于國內(nèi)農(nóng)藥登記,境外農(nóng)藥企業(yè)進(jìn)行新農(nóng)藥登記需要在中國進(jìn)行全套國內(nèi)GLP試驗(yàn)。

而國內(nèi)企業(yè)在國內(nèi)進(jìn)行全套國內(nèi)GLP試驗(yàn)后,如要在境外取得登記,需要重新在OECD-GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)。增加境內(nèi)外企業(yè)新農(nóng)藥登記成本。會(huì)影響了境內(nèi)外企業(yè)在國內(nèi)的新農(nóng)藥登記。

2021年3月,中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)、中國獸藥工業(yè)協(xié)會(huì)和植保中國協(xié)會(huì)聯(lián)合組織了OECD良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范(GLP)、試驗(yàn)指南和數(shù)據(jù)互認(rèn)(MAD)在線研討會(huì),旨在增進(jìn)中國醫(yī)藥、化妝品、獸藥、農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)品、新化學(xué)物質(zhì)以及食品添加劑等化學(xué)品行業(yè)對經(jīng)合組織GLP規(guī)范及試驗(yàn)準(zhǔn)則的了解、加強(qiáng)中國與經(jīng)合組織互認(rèn)方面的交流,促進(jìn)中國化學(xué)品行業(yè)GLP體系的建設(shè)和發(fā)展。

OECD 環(huán)保司官員,國家商務(wù)部國際關(guān)系司、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥管理司,糧農(nóng)組織官員參加會(huì)議。隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,出口在國際比重越來越大,OECD組織離不開中國的參與,中國也離不開OECD組織的支持。

在農(nóng)藥方面中國加入OECD組織意義有： 

我們有理由相信中國政府和OECD組織進(jìn)行進(jìn)一步合作,推動(dòng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的互認(rèn)。

2020年和2021年新政下國內(nèi)企業(yè)新農(nóng)藥登記共有21個(gè)新農(nóng)藥取得登記。其中化學(xué)農(nóng)藥4個(gè),生物源農(nóng)藥17個(gè)。4個(gè)新化學(xué)農(nóng)藥中喹草酮和硫蟲酰胺為國內(nèi)首創(chuàng)化學(xué)農(nóng)藥,丙硫菌唑和環(huán)磺酮為拜耳專利過期農(nóng)藥的登記。

很多國內(nèi)企業(yè)進(jìn)行了丙硫菌唑和環(huán)磺酮登記立項(xiàng),按照新政資料要求進(jìn)行試驗(yàn),并提交了登記申請,但通過率還是很低的。

那么在這種情況下,國內(nèi)外的企業(yè)應(yīng)該怎么做？

1)國內(nèi)創(chuàng)新農(nóng)藥登記立項(xiàng)和規(guī)劃

企業(yè)應(yīng)做好產(chǎn)品登記立項(xiàng)的預(yù)風(fēng)險(xiǎn)評估和效益評估,制定出控制項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)對試驗(yàn)全過程監(jiān)管,降低登記風(fēng)險(xiǎn)。

對于一個(gè)全新的化學(xué)物來說,如何準(zhǔn)確的預(yù)估試驗(yàn)費(fèi)用和試驗(yàn)周期是比較困難的,因此在項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)應(yīng)容許登記費(fèi)用和登記周期的偏差大一些,以補(bǔ)充一些額外的試驗(yàn)。

2)專利即將/或過期產(chǎn)品新農(nóng)藥登記立項(xiàng)和規(guī)劃

由于這些產(chǎn)品已在歐盟/美國、日本等OECD國家取得登記,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部和部農(nóng)藥檢定所是否對境外和國內(nèi)企業(yè)的這類新農(nóng)藥登記資料的評審采用一致的標(biāo)準(zhǔn),參考EFSA/US EPA評審資料, 由于新農(nóng)藥登記成本高,希望企業(yè)在登記立項(xiàng)時(shí)要全面考慮,降低登記風(fēng)險(xiǎn)。

目前由于國內(nèi)GLP數(shù)據(jù)與OECD-GLP數(shù)據(jù)的互認(rèn)問題和主要代謝物毒性資料要求對境外企業(yè)新化學(xué)農(nóng)藥登記有一定影響,2020年和2021年新政下只有6個(gè)新農(nóng)藥登記, 其中5個(gè)化學(xué)農(nóng)藥,1個(gè)生物源農(nóng)藥。 

相比于以前,新農(nóng)藥登記數(shù)量明顯減少,登記通過率明顯降低。但境外企業(yè)離不開中國市場,銷售的增長離不開新農(nóng)藥的登記。2020年和2021年取得登記的產(chǎn)品都成了市場的寵兒,相比于增高登記費(fèi)用,完全是可以承受的。

由于新農(nóng)藥登記周期長,如何做好對中國農(nóng)藥登記政策的預(yù)判,做好對新農(nóng)藥登記規(guī)劃和布局、降低登記的風(fēng)險(xiǎn)是境外企業(yè)應(yīng)該考慮的問題,如果在中國市場采用一味消極策略,可能會(huì)導(dǎo)致市場的丟失和國內(nèi)廠家的搶先登記。

境外企業(yè)在當(dāng)前應(yīng)該著重考慮以下兩個(gè)問題：

1. 2020年年底前按新的《農(nóng)藥登記資料要求》進(jìn)行過新農(nóng)藥登記申報(bào)農(nóng)藥產(chǎn)品。雖然很多試驗(yàn)是境外GLP報(bào)告,但已有一套按照《農(nóng)藥登記資料要求》較為完整的登記資料。如何在國內(nèi)進(jìn)一步進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)和登記的規(guī)劃？如何重新進(jìn)行申報(bào)？這是對境外企業(yè)考驗(yàn)。

2. 根據(jù)中國市場需求,應(yīng)在中國開發(fā)和登記的新農(nóng)藥。如何做好新農(nóng)藥登記的立項(xiàng)、規(guī)劃和在中國進(jìn)行試驗(yàn)的安排,這是對政策的一個(gè)預(yù)判。

瑞歐科技在農(nóng)藥登記領(lǐng)域耕耘多年,尤其對于當(dāng)前的新農(nóng)藥登記有著豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)和成功案例,擅長農(nóng)藥登記全流程中藥效試驗(yàn)設(shè)計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)評估、代謝物識(shí)別、試驗(yàn)監(jiān)理等關(guān)鍵步驟,能夠全面解決中國農(nóng)藥登記過程中的難點(diǎn)問題。