開發(fā)SDHI類殺菌劑的鼻祖是美國(guó)有利來路公司(歷經(jīng)科聚亞、愛利思達(dá),現(xiàn)歸UPL),1966年,該公司率先上市了該類殺菌劑中的首個(gè)產(chǎn)品萎銹靈；1974年,殼牌(現(xiàn)拜耳)上市了甲呋酰胺……目前,參與開發(fā)的公司有10余家,上市產(chǎn)品有20多個(gè)。

       迄今,國(guó)際殺菌劑抗性行動(dòng)委員會(huì)(FRAC)共列出了24個(gè)SDHI類殺菌劑,其中包括先正達(dá)的5個(gè)產(chǎn)品(吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺、cyclobutrifluram)、拜耳的5個(gè)產(chǎn)品(甲呋酰胺、聯(lián)苯吡菌胺、氟吡菌酰胺、氟唑菌苯胺、isoflucypram)、巴斯夫的3個(gè)產(chǎn)品(麥銹靈、啶酰菌胺、氟唑菌酰胺)、美國(guó)有利來路的2個(gè)產(chǎn)品(萎銹靈、氧化萎銹靈)、住友化學(xué)的2個(gè)產(chǎn)品(呋吡菌胺、inpyrfluxam)、日本農(nóng)藥的2個(gè)產(chǎn)品(氟酰胺、聯(lián)苯吡嗪菌胺)、組合化學(xué)的1個(gè)產(chǎn)品(滅銹胺)、日產(chǎn)化學(xué)的1個(gè)產(chǎn)品(噻呋酰胺)、三井化學(xué)的1個(gè)產(chǎn)品(吡噻菌胺)、石原產(chǎn)業(yè)的1個(gè)產(chǎn)品(異丙噻菌胺)、意賽格的1個(gè)產(chǎn)品(氟茚唑菌胺,現(xiàn)被富美實(shí)收購(gòu))。

表1  FRAC列出的24個(gè)SDHI類殺菌劑(按上市時(shí)間排序)

       FRAC將SDHI類殺菌劑歸類為C2組,并按化學(xué)結(jié)構(gòu)將該類產(chǎn)品分成了12個(gè)小組,分別為：(1)苯基苯甲酰胺類化合物：麥銹靈、氟酰胺、滅銹胺；(2)噻吩酰胺類化合物：異丙噻菌胺；(3)吡啶乙基苯甲酰胺類化合物：氟吡菌酰胺；(4)苯基環(huán)丁基吡啶酰胺類：cyclobutrifluram；(5)呋喃酰胺類化合物：甲呋酰胺；(6)氧硫雜環(huán)己二烯酰胺類化合物：萎銹靈、氧化萎銹靈；(7)噻唑酰胺類化合物：噻呋酰胺；(8)吡唑-4-酰胺類化合物：苯并烯氟菌唑、聯(lián)苯吡菌胺、氟茚唑菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、inpyrfluxam、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、氟唑環(huán)菌胺；(9)N-環(huán)丙基-N-芐基-吡唑-4-酰胺類化合物：isoflucypram；(10)N-甲氧基-N-苯乙基-吡唑-4-酰胺類化合物：氟唑菌酰羥胺；(11)吡啶酰胺類化合物：啶酰菌胺；(12)吡嗪酰胺類化合物：pyraziflumid。

       不同的SDHI類殺菌劑,其殺菌譜存在差異,這與分子中雜環(huán)種類、雜環(huán)上取代基及取代位置存在關(guān)聯(lián)。SDHI類殺菌劑的快速崛起,直接受益于新近研發(fā)和上市的一批性能優(yōu)異的產(chǎn)品,這些產(chǎn)品大多誕生于對(duì)原有已商品化產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化。

       酰胺類殺菌劑并非都是琥珀酸脫氫酶抑制劑,但目前上市的所有琥珀酸脫氫酶抑制劑都是酰胺類,″酰胺″成為琥珀酸脫氫酶抑制劑的重要特征之一。研究人員圍繞官能團(tuán)″酰胺″的羧酸部分、酰胺鍵部分、胺部分,通過變換取代基,開發(fā)了大量的化合物,從而推動(dòng)SDHI類殺菌劑迭代升級(jí),提高了生物活性,擴(kuò)大了防治譜。其中,雜環(huán)和氟原子的引入貢獻(xiàn)很大。

圖1  SDHI類殺菌劑的結(jié)構(gòu)通式

       從FRAC列出的SDHI類殺菌劑來看,其羧酸部分主要為氧硫雜環(huán)己二烯、吡啶、苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、吡嗪等,它們大多為雜環(huán),其中尤以吡唑環(huán)的引入,大大提升了產(chǎn)品活性。目前市場(chǎng)領(lǐng)先產(chǎn)品及增長(zhǎng)較快的產(chǎn)品大多來自吡唑酰胺類化合物,如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺等。最近,日本農(nóng)藥株式會(huì)社在羧酸部分通過引入吡嗪結(jié)構(gòu),推出性能優(yōu)秀的聯(lián)苯吡嗪菌胺,進(jìn)一步豐富了羧酸部分的可優(yōu)化內(nèi)涵。

       由于氟原子具有模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、滲透效應(yīng)等特性,因此氟的引入,有時(shí)可使化合物的生物活性倍增。在SDHI類殺菌劑的羧酸部分大多會(huì)引入氟原子,以改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性、親脂性、酸堿性、構(gòu)型等。研究表明,二氟甲基取代的化合物的活性優(yōu)于三氟甲基,這主要由于二氟甲基的引入,可與D_D90氨基酸殘基形成氫鍵或形成分子內(nèi)氫鍵,使得其與琥珀酸脫氫酶的結(jié)合自由能優(yōu)于三氟甲基。

       一直以來,酰胺鍵部分較為保守,但近年來開發(fā)的2個(gè)產(chǎn)品(氟唑菌酰羥胺、isoflucypram)在其N原子上進(jìn)行了取代,收到了不同凡響的效果。它們的殺菌譜更加廣泛,生物活性顯著提高。

       與羧酸部分類似,胺部分的結(jié)構(gòu)改造也較為豐富。從已知的SDHI類殺菌劑來看,胺部分的取代包括：聯(lián)苯(如啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、聯(lián)苯吡菌胺、pyraziflumid等)、稠環(huán)(吡唑萘菌胺、苯并烯氟菌唑、氟茚唑菌胺、inpyrfluxam等)、橋鏈(氟吡菌酰胺、異丙噻菌胺等)、苯基(氟唑環(huán)菌胺、氟唑菌苯胺、噻呋酰胺等)、其他雜環(huán)(吡噻菌胺、pyraziflumid等)。研究人員總結(jié)出胺部分結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要采用的三大策略：并環(huán)策略、聯(lián)苯策略、增長(zhǎng)鏈長(zhǎng)策略等。

       縱觀現(xiàn)有的SDHI類殺菌劑,有些結(jié)構(gòu)優(yōu)化是具有里程碑意義的重大突破。

       (1)萎銹靈--SDHI類殺菌劑的開山之作

       最早發(fā)現(xiàn)具有殺菌活性的芳酰胺結(jié)構(gòu)的化合物為水楊酸苯胺(salicylanilide)。此后,對(duì)擔(dān)子菌及立枯絲核菌等病原菌引起的病害具有較高活性的萎銹靈誕生,由美國(guó)有利來路于1966年推向市場(chǎng),它是首個(gè)靶標(biāo)琥珀酸脫氫酶的殺菌劑。氧化萎銹靈則是在萎銹靈的基礎(chǔ)上開發(fā)的,主要用于觀賞植物。

       萎銹靈不僅是SDHI類殺菌劑的開山之作,而且具有良好的內(nèi)吸性,它的上市開辟了殺菌劑從保護(hù)性向內(nèi)吸性方向發(fā)展的新賽道。萎銹靈主要作為種子處理劑,應(yīng)用于谷物、果蔬、大豆、花生、水稻等作物領(lǐng)域,至今已服務(wù)農(nóng)業(yè)56年。2019年,萎銹靈的全球銷售額為3,400萬美元。

       萎銹靈是SDHI類殺菌劑可以追溯的源頭,它將酰胺結(jié)構(gòu)與琥珀酸脫氫酶抑制劑緊緊聯(lián)系在一起。盡管萎銹靈在理化性質(zhì)、生物活性等方面存在諸多局限,但它也為后續(xù)產(chǎn)品的研發(fā)留下了足夠的提升空間。

       (2)啶酰菌胺--SDHI類殺菌劑的助推器

       SDHI類殺菌劑是典型的慢熱型的產(chǎn)品,雖然萎銹靈1966年即已上市,但直到2009年,琥珀酸脫氫酶抑制劑才自成體系,并被FRAC單獨(dú)歸類。

       2003年上市的啶酰菌胺是SDHI類殺菌劑發(fā)展史上的重要里程碑,其2005年銷售額即突破1.00億美元,2014年達(dá)到峰值水平3.90億美元,并多年蟬聯(lián)SDHI類殺菌劑的榜首。2019年,啶酰菌胺的全球銷售額為3.78億美元,為SDHI類殺菌劑市場(chǎng)的第三大產(chǎn)品,在全球殺菌劑市場(chǎng)排名第14位。

       啶酰菌胺是第一個(gè)廣譜性的SDHI類殺菌劑,幾乎對(duì)所有類型的真菌病害都有效,具有優(yōu)異的預(yù)防作用,并有一定的治療效果。主要用于油菜、果蔬、谷物、葡萄、馬鈴薯、草坪、花生、咖啡、觀賞植物等,防治由子囊菌和半知菌引起的病害,如灰霉病、白粉病、早疫病、菌核病、褐腐病、葉斑病以及由鏈格孢菌等引起的病害等。

       啶酰菌胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了兩大突破,不僅在羧酸部分引入吡啶基,同時(shí)在胺部分引入空間位阻較大的聯(lián)苯基,化合物性能得以顯著提升。

       巴斯夫這一開創(chuàng)性的研究,使SDHI類殺菌劑得到了空前的發(fā)展,高效廣譜的新產(chǎn)品如雨后春筍般涌現(xiàn),成為該類殺菌劑實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)的助推器。

       在SDHI類殺菌劑中,另一吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的化合物為先正達(dá)即將上市的cyclobutrifluram。

       (3)吡唑酰胺類化合物--SDHI類殺菌劑中的最強(qiáng)陣容

       吡唑酰胺類化合物的功能不囿于殺菌劑,有的具有殺蟲和除草活性。尤其是吡唑-5-酰胺類化合物成為目前市場(chǎng)開發(fā)的熱門,如氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、四氯蟲酰胺等。而SDHI類殺菌劑中的吡唑酰胺則是吡唑-4-酰胺,這類化合物占據(jù)了半壁江山,成為該類殺菌劑中的最強(qiáng)陣容。

       1997年,住友化學(xué)率先上市了吡唑-4-酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑呋吡菌胺；2009-2020年間,共有11個(gè)吡唑-4-酰胺類化合物上市,分別為：吡噻菌胺(2009)、聯(lián)苯吡菌胺(2010)、吡唑萘菌胺(2010)、氟唑環(huán)菌胺(2011)、氟唑菌酰胺(2012)、氟唑菌苯胺(2012)、苯并烯氟菌唑(2013)、氟唑菌酰羥胺(2017)、氟茚唑菌胺(2020)、inpyrfluxam(2020)、isoflucypram(2020)。其中,氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑現(xiàn)已領(lǐng)軍市場(chǎng)。

       由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似,可模仿蛋白質(zhì)、酶和某些物質(zhì)中的羥基而產(chǎn)生代謝阻礙效應(yīng),從而使化合物擁有優(yōu)良的生物活性。在FRAC列出的12個(gè)吡唑-4-酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑中,除呋吡菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺外,其他9個(gè)化合物均在吡唑環(huán)的3-位上引入了二氟甲基基團(tuán)。因此,吡唑-4-酰胺與3-二氟甲基的結(jié)合幾乎成為這類化合物的標(biāo)配,也是科研人員在長(zhǎng)期的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中達(dá)成的共識(shí)。

       (4)氟吡菌酰胺--新型橋鏈結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑

       SDHI類殺菌劑的作用機(jī)理與抗性機(jī)理相似,FRAC將該類產(chǎn)品歸為同一交互抗性組。但研究發(fā)現(xiàn),在灰霉病菌、多主棒孢、瓜類白粉病菌等病原菌中,氟吡菌酰胺與啶酰菌胺之間并無交互抗性。更多的研究也發(fā)現(xiàn),氟吡菌酰胺的抗性機(jī)理與眾不同。

       氟吡菌酰胺為首個(gè)新型橋鏈雜環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑(stretch heterocycle amide SDHIs, SHA-SDHI),與大多數(shù)SDHI類殺菌劑不同,其胺部分的N原子不是直接與芳基相連,而是首先與含2個(gè)C原子的烴基相連,形成了一個(gè)延長(zhǎng)的橋鏈。正是這一新型橋鏈結(jié)構(gòu)的存在,使得氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結(jié)合模式,導(dǎo)致其與萎銹靈、啶酰菌胺等普通SDHI類殺菌劑不存在交互抗性。

       這些研究結(jié)果表明,病原菌對(duì)SHA-SDHIs與普通SDHIs的抗性機(jī)理存在差異。一系列的研究證實(shí),SDHC3為SHA-SDHIs的藥劑靶標(biāo),進(jìn)而從分子角度揭示了″藥-靶″互作機(jī)理。

       類似氟吡菌酰胺抗性機(jī)理的還有異丙噻菌胺等,這一新的抗性機(jī)理的發(fā)現(xiàn)將為科研人員打開新的的創(chuàng)制思路。

       (5)氟唑菌酰羥胺--首次在酰胺鍵上實(shí)現(xiàn)突破

       早期的研究表明,SDHI類殺菌劑中的酰胺鍵較為保守。直到2017年先正達(dá)上市了氟唑菌酰羥胺,才顛覆了人們的認(rèn)知。

       氟唑菌酰羥胺的酰胺鍵中N原子上進(jìn)行了甲氧基取代后,產(chǎn)品性能更加優(yōu)秀。先正達(dá)指出,在所有化學(xué)類型的產(chǎn)品中,氟唑菌酰羥胺對(duì)葉斑病、白粉病的活性最高；其對(duì)難以防治的病害,如葡萄孢菌、核盤菌、棒孢菌等病原菌引起的病害也有較好的防效；還突破性地防治谷物上由鐮刀菌引起的病害,如赤霉病等。

       2020年,拜耳上市了isoflucypram,其酰胺鍵中N原子上進(jìn)行了環(huán)丙基取代,從而賦予產(chǎn)品優(yōu)秀的性能,為谷物病害(如葉枯病等)防治樹立了新標(biāo)桿。

       隨著研究的深入,保守的酰胺鍵不再保守,羧酸部分、胺部分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化將持續(xù)活躍,SDHI類殺菌劑″酰胺″基團(tuán)三大部分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化仍大有文章可做,甚至?xí)俜拧逍l(wèi)星″。