責任編輯:左彬彬 來源:世界農(nóng)化網(wǎng) 日期:2022-10-10
幾丁質(zhì)的分布與合成(中國農(nóng)科院供圖)
幾丁質(zhì),古老而新穎的神奇物質(zhì)
幾丁質(zhì)俗稱甲殼素,是地球上含量最豐富的氨基聚糖。幾丁質(zhì)廣泛存在于真菌、節(jié)肢動物、軟體動物、環(huán)節(jié)動物、腔腸動物和原生動物等不同種類的生物中,蝦、蟹、昆蟲和其他節(jié)肢動物的外殼,主要成分就是幾丁質(zhì),一些真菌的細胞壁中,也大量含有幾丁質(zhì)。
可以說,幾丁質(zhì)是這些真菌、動物安身立命的根基之一,它們出現(xiàn)在自然界的時間,要以億年為單位來計算。但人類認識它的時間卻很短,十九世紀初,科學家才真正發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)的存在,并在很短的時間里,從甲殼動物外殼中提取到了這種物質(zhì)。
在不斷的研究中,科學家們發(fā)現(xiàn),幾丁質(zhì)其實是一種由N-乙酰氨基葡萄糖構(gòu)成的天然生物高分子,真菌、節(jié)肢動物等可以在體內(nèi)自動合成該物質(zhì),這對它們的生存和繁衍至關(guān)重要。
兩個世紀以來,這種發(fā)現(xiàn)于古老生物中的物質(zhì),已經(jīng)得到了廣泛的應用,如在工業(yè)生產(chǎn)中,可以做布料、染料、紙張和水處理等,在醫(yī)療中,可以做隱形眼鏡、人工皮膚、縫合線、人工血管等,在化妝領(lǐng)域,可以做美容劑、保濕劑等。
不過,由于缺乏對生物合成幾丁質(zhì)的機理認識,大量使用的幾丁質(zhì),在很長時間里,主要從蝦蟹等各種生物中提取,而難以人工合成甚至定制。
″盡管幾丁質(zhì)存在于各種不同的生命形式中,幾丁質(zhì)生物合成機制在進化上是保守的。這個工作是創(chuàng)新的,無疑具有廣泛的影響力″。一位論文匿名評審表示。
幾丁質(zhì)殺蟲劑,安全優(yōu)質(zhì)的綠色農(nóng)藥
在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中,干擾幾丁質(zhì)合成的活性小分子是最安全的綠色殺蟲劑、殺菌劑之一。
楊青介紹,幾丁質(zhì)是許多農(nóng)業(yè)害蟲、病菌體內(nèi)不可或缺的生物組成部分,而生物合成幾丁質(zhì)的過程中,合成酶發(fā)揮著關(guān)鍵作用,假如可以通過人工手段,抑制合成酶的作用,即可打斷生物合成幾丁質(zhì)的過程,從而讓缺乏幾丁質(zhì)的害蟲、真菌死亡??梢哉f,幾丁質(zhì)合成酶,既是殺蟲劑的靶標,又是殺菌劑的靶標,在農(nóng)藥領(lǐng)域的應用前景極為廣泛。
同時,由于植物和哺乳動物體內(nèi)不存在幾丁質(zhì),可以抑制幾丁質(zhì)合成酶的農(nóng)藥,對植物和人類無害,是安全且高效的綠色農(nóng)藥。
從上世紀七十年代起,人們就陸續(xù)開發(fā)了能抑制幾丁質(zhì)合成的活性小分子化合物,這些化合物作為殺菌劑和殺蟲劑,已經(jīng)表現(xiàn)出極大的應用和市場前景。楊青介紹,如1976年拜耳公司發(fā)現(xiàn)的尼克霉素對馬鈴薯疫霉、同絲水霉、煙曲霉等多種農(nóng)業(yè)病原菌,表現(xiàn)出良好的殺菌活性,并且作為人用的抗真菌藥物,已經(jīng)進入II期臨床試驗。1978年人工合成的苯甲酰脲類化合物,可以有效阻止昆蟲的幾丁質(zhì)合成,目前該類化合物農(nóng)藥占據(jù)殺蟲劑市場的3%,年銷售達到4.41億美元。
在過去五十年中,全球各國都投入了大量的人力、物力和熱情,試圖研發(fā)出更多種類和更加高效的靶向幾丁質(zhì)合成酶的綠色農(nóng)藥,但實際上,這些研究卻始終進展緩慢?!迤渲幸粋€重要原因,是缺乏準確的幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)信息,幾丁質(zhì)合成酶的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系不明確,這嚴重阻礙了針對該酶設(shè)計新的農(nóng)藥品種?!?/P>
三段式,揭示幾丁質(zhì)合成路徑
在中國,對幾丁質(zhì)的研究也一直在進行。大約十五年前,楊青和她的團隊就開始進行幾丁質(zhì)生物學的研究,想要從中找到幾丁質(zhì)合成的機理。
楊青介紹,在研究中,團隊選取了大豆疫霉菌的幾丁質(zhì)合成酶,以這種名為PsChs1的幾丁質(zhì)合成酶為對象,通過前沿生物學技術(shù)包括冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等,解析了4個不同催化反應狀態(tài)PsChs1的三維結(jié)構(gòu),揭示了幾丁質(zhì)合成酶實現(xiàn)幾丁質(zhì)生物合成的三個重要過程。
″這個過程主要有三個階段,第一個階段,幾丁質(zhì)合成酶將供體底物上的糖基轉(zhuǎn)移到受體幾丁質(zhì)糖鏈上。第二階段,新生成的幾丁質(zhì)糖鏈通過細胞膜上的‘跨膜轉(zhuǎn)運’通道釋放到細胞外。第三階段,釋放的幾丁質(zhì)鏈自發(fā)組裝成幾丁質(zhì)納米纖維?!鍡钋嗾f。
這是第一次從原子水平上向人們展示了一個有方向性的、多步驟偶聯(lián)的幾丁質(zhì)生物合成過程。
事實上,這一過程的發(fā)現(xiàn)極為困難,十五年的研究歷程中,絕大部分時間都被用在反復的實驗中。
在弄清楚幾丁質(zhì)合成過程后,楊青團隊進一步嘗試發(fā)現(xiàn)活性小分子是如何起作用的,楊青介紹,團隊以活性小分子尼克霉素為研究對象,闡釋了其抑制幾丁質(zhì)生物合成的機制?!逶诹私鈳锥≠|(zhì)合成的機制后,我們就更容易了解到,一些可以抑制幾丁質(zhì)合成的活性小分子,究竟是在哪個環(huán)節(jié)、通過怎樣的機制起作用的?!逅f。
新靶標,環(huán)境友好型農(nóng)藥夢想
中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅指出,楊青教授的研究成果,突破了幾丁質(zhì)農(nóng)藥領(lǐng)域近50年的發(fā)展瓶頸,通過在原子尺度上對幾丁質(zhì)合成酶與底物、產(chǎn)物和抑制劑的結(jié)合模式的分析,為人類數(shù)十年以來未能實現(xiàn)的生態(tài)環(huán)境友好農(nóng)藥的夢想提供了實現(xiàn)的舞臺,即基于幾丁質(zhì)合成酶的結(jié)構(gòu)精準設(shè)計綠色農(nóng)藥。
農(nóng)藥是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的重要生產(chǎn)資料,也是保障產(chǎn)量和品質(zhì)的基礎(chǔ)之一。在中國,農(nóng)藥的使用,每年可以減少約1000億元的直接經(jīng)濟損失。在全球,每年的農(nóng)藥市場規(guī)模,都在600億美元以上。
與此同時,農(nóng)藥毒性產(chǎn)生的副作用,以及病蟲害的抗藥性,也使得農(nóng)藥的使用面臨著嚴峻的挑戰(zhàn),楊青介紹,″加速研發(fā)安全、新作用機制的農(nóng)藥是有效解決途徑,其科學問題的核心在于農(nóng)藥分子靶標,即病蟲害體內(nèi)與農(nóng)藥分子結(jié)合、從而使農(nóng)藥分子發(fā)揮藥效的生物大分子。這些生物大分子,主要是在病蟲害生長發(fā)育過程中不可或缺的蛋白質(zhì)、酶、多肽和核酸等。目前全球廣泛使用的殺蟲劑中70%的品種只針對5個分子靶標,廣泛使用的殺菌劑中60%的品種只針對3個靶標。長期使用針對單一靶標的農(nóng)藥很容易使病蟲害產(chǎn)生高的抗藥性,最終導致農(nóng)藥無法控制病蟲害種群而出現(xiàn)病蟲害爆發(fā)頻發(fā)的災害,這也是全球農(nóng)業(yè)病蟲害防控所面臨的重大問題。″
幾丁質(zhì)合成酶結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn),為生物農(nóng)藥提供了新的靶標。中國工程院院士、貴州大學校長宋寶安指出,在今天,對于綠色農(nóng)藥分子靶標的開發(fā)和利用已經(jīng)成為國家的重大需求,一個新的靶標不僅可以催生出幾十甚至上百種農(nóng)藥品種,也能極大緩解已有農(nóng)藥品種的抗藥性問題。幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu),無疑是一個公認的綠色的農(nóng)藥分子靶標。
里程碑,全球農(nóng)藥基礎(chǔ)性研究取得突破
″這一成果具有里程碑的意義,是全球農(nóng)藥創(chuàng)新研究與開發(fā)近幾十年來最重要的基礎(chǔ)性進展之一。標志著中國農(nóng)藥研發(fā)水平提升到了基礎(chǔ)理論原始創(chuàng)新的高度?!邋X旭紅說。
可以抑制幾丁質(zhì)合成的生物農(nóng)藥究竟有何前景?以該研究所選取的大豆疫霉菌為例,這是全球大豆生產(chǎn)中普遍的病害來源之一,是引起大豆根莖腐爛的主要病原體,每年造成超過10億美元的經(jīng)濟損失。
馬鈴薯疫霉也是如此,它是馬鈴薯晚疫病的病原體,十九世紀中期,由馬鈴薯晚疫病引發(fā)的愛爾蘭大饑荒,曾經(jīng)使上百萬人餓死,在今天,它依然是馬鈴薯生產(chǎn)中最重要的病害之一。
″如果我們研發(fā)出相關(guān)的活性小分子農(nóng)藥,可以更有效地抑制大豆疫霉菌、馬鈴薯疫霉的幾丁質(zhì)合成,那將有助于保障大豆、馬鈴薯等重要農(nóng)作物品種的安全生產(chǎn)?!鍡钋嗾f。
據(jù)了解,該研究得到國家自然科學基金重點項目、國際(地區(qū))合作與交流項目、中國農(nóng)業(yè)科學院農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新工程、深圳市科技計劃項目及深圳市大鵬新區(qū)科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金等項目的資助。中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所為論文的第一完成單位,植保所陳威副研究員、北京工業(yè)大學曹鵬教授和大連理工大學劉元盛博士為本文共同第一作者,植保所楊青教授和中國科學院高能物理所龔勇研究員為共同通訊作者。中國農(nóng)業(yè)科學院深圳基因組研究所于愛玲博士后、陳磊博士后,大連理工大學王棟博士,天津大學尉遲之光教授、Rajamanikandan Sundarraj博士后,以及德國錫根大學Hans Merzendorfer教授也參與了本文的研究。
三大院士點評
中國科學院院士、河北大學校長康樂表示:″該研究是生物學領(lǐng)域的一項重大進展,團隊利用冷凍電鏡,首次從原子尺度揭示了由幾丁質(zhì)合成酶催化完成的一個多步驟、定向的幾丁質(zhì)生物合成過程。幾丁質(zhì)合成酶及其與底物、產(chǎn)物以及抑制劑結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息,也為針對幾丁質(zhì)合成酶理性設(shè)計小分子從而控制有害昆蟲的種群數(shù)量帶來了新曙光″。
中國工程院院士、貴州大學校長宋寶安指出:″該研究解析了一個公認的綠色農(nóng)藥分子靶標--幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu),闡明了幾丁質(zhì)生物合成的機制和抑制劑的作用機制,是我國科學家在農(nóng)藥分子靶標研究領(lǐng)域的一個里程碑,有助于創(chuàng)制出重量級的綠色農(nóng)藥品種,提升我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力和對農(nóng)業(yè)有害生物的防控能力″。
中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅表示:″該研究突破了幾丁質(zhì)這種生態(tài)環(huán)境友好型農(nóng)藥領(lǐng)域一個近50年的發(fā)展瓶頸,為人類數(shù)十年以來未能實現(xiàn)的夢想提供了舞臺:基于幾丁質(zhì)合成酶的結(jié)構(gòu)精準設(shè)計綠色農(nóng)藥。此研究成果標志著中國農(nóng)藥研發(fā)水平提升到了基礎(chǔ)理論原始創(chuàng)新的高度。該工作也是全球農(nóng)藥創(chuàng)新研究與開發(fā)近幾十年來最重要的基礎(chǔ)性進展之一″。
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