近幾年,中國農(nóng)藥新品種登記數(shù)目逐漸增多,但是化學(xué)結(jié)構(gòu)具有重大創(chuàng)新的創(chuàng)新藥還是少之又少?；贏I驅(qū)動的農(nóng)藥分子設(shè)計可以作為新藥創(chuàng)制研發(fā)的利器,華中師范大學(xué)楊光富教授團隊從工具開發(fā)到先導(dǎo)發(fā)現(xiàn),再到新藥創(chuàng)制,經(jīng)歷了農(nóng)藥創(chuàng)制的全流程,將揭秘以分子設(shè)計為主的先進技術(shù)與傳統(tǒng)研發(fā)之間是要革命還是要共和,如何權(quán)衡兩者的共生之道,農(nóng)藥分子設(shè)計還有哪些問題需要解決？

開展農(nóng)藥分子設(shè)計時,首先需要明確分子設(shè)計希望實現(xiàn)的目標是什么,可以從4個維度去思考。 

1、從農(nóng)藥自身發(fā)展的維度

任何產(chǎn)業(yè)或新生事物的發(fā)展都有一個過程。

以農(nóng)藥舉例,中國建國初期尚未健全農(nóng)藥工業(yè),南開大學(xué)元素有機化學(xué)國家重點實驗室是中國農(nóng)藥的重要發(fā)源地之一。建國初期,中央把″解決四萬萬人民吃飯的問題″這個重要任務(wù)交給時任南開大學(xué)楊石先,接受這個任務(wù)后,楊石先校長也因此由研究藥物轉(zhuǎn)行研究農(nóng)藥。在建國初期,中國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)最迫切的需求是要解決無藥可用的問題。為此,在楊石先帶領(lǐng)下,南開大學(xué)迅速推出包括我國第一個工業(yè)化生產(chǎn)的有機磷殺蟲劑馬拉硫磷在內(nèi)的一系列農(nóng)藥品種,滿足了當時的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)需求。那時候,勞動力成本低,農(nóng)業(yè)生產(chǎn)主要是人工除草,農(nóng)藥也主要是殺蟲劑和殺菌劑,對除草劑的需求不大。而且,建國初期中國還沒有建立農(nóng)藥登記制度,人們對農(nóng)藥的認知還非常有限,對安全性關(guān)注不足,主要是關(guān)注是否有效。因此,當時的研發(fā)目標是,如何發(fā)現(xiàn)對病蟲害有效的產(chǎn)品以及如何實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。認知的不足、監(jiān)管制度的落后,必然導(dǎo)致行業(yè)發(fā)展過程中出現(xiàn)很多問題。

1982年,中國開始實行農(nóng)藥登記制度,并在2017年新修訂《農(nóng)藥管理條例》,此后又多次進行了修訂和完善。2017年的修訂可以說是一次重大變化,其指導(dǎo)思想也從過去重點考察有效性期轉(zhuǎn)變?yōu)橹攸c考察安全性。與此同時,我國逐步禁止生產(chǎn)和使用高毒農(nóng)藥,2022年9月起,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布公告,撤銷甲拌磷、甲基異柳磷、水胺硫磷、滅線磷原藥及制劑產(chǎn)品的農(nóng)藥登記,禁止生產(chǎn)。2023年3月,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布公告,決定對甲拌磷、甲基異柳磷、水胺硫磷、滅線磷等4種高毒農(nóng)藥采取淘汰措施。目前,我國市場上僅有6種高毒農(nóng)藥。經(jīng)過七十年的發(fā)展,中國農(nóng)藥行業(yè)整體水平獲得極大提升,整體處于世界先進水平。

所以,看待任何事物,首先要了解它的發(fā)展歷程,從事物發(fā)展的角度來看問題。

2、從科技進步的維度

習(xí)近平總書記多次強調(diào)科技創(chuàng)新要堅持″四個面向″,其中一個面向就是堅持面向世界科學(xué)前沿。因此,我們看農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展,除了要從農(nóng)藥自身的發(fā)展來看之外,還要從世界科技的整體進步來看。

上世紀六七十年代,農(nóng)藥研發(fā)基本上都是采用″合成-篩選″的簡單循環(huán)模式,那時候基本上合成篩選1000個化合物左右就有可能發(fā)現(xiàn)一個新農(nóng)藥。但是,由于農(nóng)藥登記要求的變化,人們對農(nóng)藥性能的要求不斷提高?，F(xiàn)在,國際公認的統(tǒng)計數(shù)據(jù)是,成功開發(fā)一個新農(nóng)藥,需要合成篩選15.9萬個化合物,耗資2.86億美元,從首次合成到上市平均歷時11.3年。登記門檻的提高,根本原因在于科技進步使得人們對農(nóng)藥的認知更加科學(xué)、全面。

當然,科技進步對農(nóng)藥研發(fā)的影響也日益深刻,高性能計算、人工智能、大數(shù)據(jù)、生物技術(shù)等多學(xué)科前沿技術(shù)與農(nóng)藥的結(jié)合也越來越緊密,也顯著提高了研發(fā)效率。

3、從農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的維度

我們不能孤立的去看農(nóng)藥,而要立足農(nóng)業(yè)生產(chǎn)去看待農(nóng)藥。農(nóng)藥是服務(wù)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的,同時也是投放到環(huán)境中去的一類化學(xué)品。這就決定了為什么設(shè)計農(nóng)藥、如何設(shè)計農(nóng)藥、設(shè)計什么樣的農(nóng)藥。

過去,人們可能認為醫(yī)藥研發(fā)是相比農(nóng)藥研發(fā)更高精尖的技術(shù),這種看法實際上非常片面。農(nóng)藥研究與醫(yī)藥研究有很多相似之處,更有其自身的特殊性,可以歸結(jié)為5性特征：

1)防治對象的多樣性

農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的有害生物種類繁多,每種有害生物的組織形態(tài)和生長發(fā)育差異極大。以蟲害為例,由于農(nóng)作物經(jīng)常是多種蟲害同時發(fā)生,因此我們希望殺蟲劑要有盡可能廣譜的殺蟲活性。但是,不同昆蟲的取食方式和繁殖方式都有很大的差異。而且,不同生長期的昆蟲,其生理特點也有很大差異。在開展殺蟲劑的分子設(shè)計和應(yīng)用殺蟲劑時需要充分考慮上述差異,如何實現(xiàn)廣譜性是殺蟲劑分子設(shè)計面臨的一大挑戰(zhàn)。

2)保護對象的多樣性

農(nóng)藥的保護對象是多種多樣的,既有一年生作物,也有多年生作物；既有旱田作物,也有水田作物；既有糧食作物,也有經(jīng)濟作物。不同的作物其生長周期和生理特點均有很大的差異。對于生長周期長的農(nóng)作物而言,我們希望農(nóng)藥的代謝半衰期較長,這樣可以最大限度地維持藥效。而對于生長周期短的農(nóng)作物來講,農(nóng)藥必須能夠被作物快速代謝,以確保農(nóng)作物收獲時農(nóng)藥殘留達標。因此,從保護對象的角度,不同農(nóng)作物對農(nóng)藥的性質(zhì)有不同的要求。

3)環(huán)境生物的多樣性

生物多樣性是自然界的本質(zhì)屬性。農(nóng)藥是投放到環(huán)境中的,在防控農(nóng)業(yè)有害生物的同時,必須對人畜和環(huán)境有益生物安全。近年來農(nóng)藥的環(huán)境毒副作用引起了全世界的廣泛關(guān)注,一些在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的農(nóng)藥品種因為環(huán)境毒副作用而相繼被禁用。例如,煙堿類殺蟲劑的蜜蜂毒性近年來備受全社會關(guān)注,吡蟲啉、噻蟲嗪等因此先后被禁用。所以,如何在有害生物和有益生物之間產(chǎn)生選擇性、最大限度降低農(nóng)藥對環(huán)境的影響是農(nóng)藥分子設(shè)計首先要考慮的基礎(chǔ)科學(xué)問題。任何一種新農(nóng)藥,即便它的防治效果非常好,但如果不能通過環(huán)境生態(tài)安全風(fēng)險評估,這款農(nóng)藥也無法通過審批。

4)環(huán)境生態(tài)的多樣性

農(nóng)藥噴灑到作物上之后,必須經(jīng)受風(fēng)吹日曬雨淋,其光穩(wěn)定性、耐雨水沖淋性質(zhì)是決定藥效的重要因素。農(nóng)藥進入到土壤和地下水之后,其環(huán)境代謝行為和代謝產(chǎn)物的安全性如何以及代謝半衰期等,關(guān)系到農(nóng)藥分子的環(huán)境安全性,這些也是決定農(nóng)藥分子能否取得登記的重要因素。正因為如此,同一個農(nóng)藥品種在不同生態(tài)環(huán)境下的應(yīng)用效果會差異很大。鑒于環(huán)境生物的多樣性和環(huán)境生態(tài)的多樣性,農(nóng)藥登記試驗中,必須要開展環(huán)境毒理學(xué)評價、環(huán)境代謝行為和環(huán)境安全性風(fēng)險評價,而醫(yī)藥研究是無需開展這些環(huán)境評價的。從這個意義上來講,農(nóng)藥的安全性評價更為嚴格。

5)使用成本的經(jīng)濟性

醫(yī)藥研發(fā)首要考慮的是安全性和有效性,很少考慮生產(chǎn)成本。但農(nóng)藥研發(fā)必須要考慮成本,因為農(nóng)民對農(nóng)業(yè)投入品的承受能力是有限的。一旦農(nóng)藥的應(yīng)用成本超過了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的實際收益,就失去了市場開發(fā)價值。因此,生產(chǎn)成本的經(jīng)濟性是農(nóng)藥研發(fā)區(qū)別于醫(yī)藥研發(fā)的另一個顯著特點。

4、從學(xué)術(shù)創(chuàng)新維度

從實際應(yīng)用的角度來看,企業(yè)其實并不關(guān)心是Me-Too還是First-in-class,他們真正關(guān)心的是：研發(fā)出來的新產(chǎn)品是否能夠真正解決生產(chǎn)實際中的問題,是否能夠解決市場痛點,因為這樣的農(nóng)藥才能夠在市場中受歡迎。醫(yī)藥研發(fā)的根本宗旨是為了解決未滿足的臨床需求。農(nóng)藥也是一樣,農(nóng)藥研發(fā)就是為了解決農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中未滿足的有害生物防控需求。能夠解決需求的農(nóng)藥才是好農(nóng)藥,能夠解決重大需求的農(nóng)藥才有可能成為重磅產(chǎn)品。

從學(xué)術(shù)研究的角度來看,農(nóng)藥科技工作者追求的是全新靶標、全新結(jié)構(gòu),因為這體現(xiàn)了學(xué)術(shù)創(chuàng)新性。但是,如何發(fā)現(xiàn)全新靶標,如何發(fā)現(xiàn)有效的全新結(jié)構(gòu),挑戰(zhàn)仍舊很大。即便是全新靶標、全新結(jié)構(gòu),也未必能夠成為重磅產(chǎn)品。此外,從產(chǎn)品登記的角度,全新靶標全新結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的登記風(fēng)險更大,因為很多東西是不可預(yù)見的。所以,進行農(nóng)藥分子設(shè)計研發(fā)革命是必須的,過去的一些傳統(tǒng)優(yōu)良的東西也要繼承和發(fā)揚。目前,很多企業(yè)或研發(fā)團隊仍然在使用傳統(tǒng)合成篩選的研發(fā)模式 。如果研發(fā)團隊的行業(yè)經(jīng)驗非常豐富,選擇的體系非常獨特,傳統(tǒng)的研發(fā)模式也有可能發(fā)現(xiàn)性能很好的新農(nóng)藥,所以并不是說傳統(tǒng)的模式就一定不好?？萍紕?chuàng)新的目的就是為了解決實際問題,工具和手段越多,工作效率就會越高。當然,整合技術(shù)路徑提供解決方案也能服務(wù)于更多的社會需求。