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新煙堿類殺蟲劑的研發(fā)歷程

       新煙堿類殺蟲劑的研究歷史最早可追溯到19世紀(jì)20年代,人們從煙草中提取出天然煙堿并確定其結(jié)構(gòu),將其應(yīng)用于果樹及蔬菜害蟲防治,但因其選擇性差和對水生、哺乳動(dòng)物存在高毒性阻礙了其進(jìn)一步發(fā)展。1974年,殼牌公司篩選出一系列硝基亞甲基雜環(huán)化合物,并挑選出其中活性最高的硝蟲噻嗪(nithiazine,SKI-71),這也標(biāo)志著煙堿類殺蟲劑的誕生。1984年,拜耳公司以nithiazine為先導(dǎo),衍生出氯吡啶硝基亞甲基化合物(NTN32692),雖然較大程度提高了殺蟲活性,但光穩(wěn)定性不好。在此基礎(chǔ)上,通過碳氮雙鍵(C=N)替代碳碳雙鍵(C=C),研究開發(fā)出第1個(gè)新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)品吡蟲啉(imidacloprid),兼顧活性同時(shí)改善穩(wěn)定性,研發(fā)過程見圖1。拜耳公司于1985年獲得吡蟲啉專利,并于1991年將其首次推出上市,標(biāo)志第1個(gè)商品化新煙堿類殺蟲劑問世。

圖1  吡蟲啉的研發(fā)過程

新煙堿類殺蟲劑的結(jié)構(gòu)與藥效基團(tuán)

       繼吡蟲啉成功研發(fā)應(yīng)用之后,國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)與農(nóng)藥公司對新煙堿類殺蟲劑的合成、結(jié)構(gòu)和生物活性等各方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究,新煙堿類殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)由4部分組成(圖2)。

圖2  新煙堿類殺蟲劑化學(xué)結(jié)構(gòu)特征

       (1)雜環(huán)(Het)：多為五元及六元雜環(huán),主要有吡啶、噻唑、四氫呋喃、苯環(huán)和嘧啶等。其中,氯吡啶、氯噻唑和四氫呋喃環(huán)活性最高。活性大小為：6-氯吡啶-3-基＞2-氯噻唑-5-基＞四氫呋喃-3-基。

       (2)橋鍵：通常由烷基鏈組成。研究表明烷基鏈的長度影響活性大小,2個(gè)雜環(huán)之間只有1個(gè)亞甲基相連時(shí)活性最高；2個(gè)雜環(huán)直接相連或中間由2個(gè)亞甲基相連時(shí)活性較低。此外,將雜原子(N、O等原子)作為橋鏈的新煙堿化合物也具有較高活性。

       (3)功能基團(tuán)：也稱藥效基團(tuán),此處主要為吸電子基團(tuán)。它作為藥效基團(tuán)［-N-C(E)=X-Y］的重要組成部分對化合物的殺蟲活性有較大影響。一般來說,藥效基團(tuán)為硝基烯胺(硝基亞甲基)、硝基胍或硝基脒殺蟲活性最高。此外,藥效基團(tuán)還會(huì)影響分子的光穩(wěn)定性、土壤降解及生物代謝毒性等。傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑中通常含有硝基(-C=CH-NO₂、-C=N-NO₂)或氰基(C=N-CN)結(jié)構(gòu),近年開發(fā)的新煙堿類殺蟲劑具有不同藥效基團(tuán),如亞砜亞胺結(jié)構(gòu)殺蟲劑-氟啶蟲胺腈、丁烯酸內(nèi)酯結(jié)構(gòu)殺蟲劑-氟吡呋喃酮以及介離子殺蟲劑-三氟苯嘧啶等。

       (4)氫化雜環(huán)/胍/脒部分：此部分為正電子中心,一般形成含N、含N和S的雜環(huán)結(jié)構(gòu)以及含N的開環(huán)結(jié)構(gòu)等。其中R¹和R²多為1個(gè)或多個(gè)碳的脂肪鏈或環(huán)狀鏈,以五元環(huán)或六元環(huán)活性最高。同時(shí),開環(huán)結(jié)構(gòu)的啶蟲脒與烯啶蟲胺具有較高的活性,可見化合物的活性往往受到其結(jié)構(gòu)上取代基的影響。

       隨著對吡蟲啉的深入研究,通過分子結(jié)構(gòu)基團(tuán)交換與生物活性的探索改進(jìn),近20年來研發(fā)出其他13種商品化的新煙堿殺蟲劑(表1),極大豐富了農(nóng)藥市場的需求。新煙堿類殺蟲劑也基于環(huán)境友好等需求得到進(jìn)一步完善發(fā)展。

表1  商品化的新煙堿殺蟲劑 

新煙堿類殺蟲劑的分類

       基于不同分類標(biāo)準(zhǔn),新煙堿類殺蟲劑分類不同,如根據(jù)雜環(huán)(Het)可分為氯代吡啶、氯代噻唑及其他雜環(huán)衍生物三類。其中氯代吡啶類包括吡蟲啉、烯啶蟲胺、噻蟲啉和啶蟲脒。氯代噻唑類則用氯代噻唑基團(tuán)取代了吡啶基團(tuán),包括噻蟲嗪和噻蟲胺等。其他雜環(huán)衍生物類的代表,如呋蟲胺,其結(jié)構(gòu)特征由四氫呋喃基團(tuán)代替了吡啶基團(tuán)。

       隨著新煙堿類殺蟲劑的進(jìn)一步研究與發(fā)展,也逐漸出現(xiàn)一些不同結(jié)構(gòu)特征的種類。其中氟啶蟲胺腈、氟吡呋喃酮和三氟苯嘧啶就因其結(jié)構(gòu)特異性而與其他新煙堿殺蟲劑不同而區(qū)分開來,也因此被殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)(IRAC)分別歸類于4C、4D和4E等3個(gè)不同類別組。氟啶蟲胺腈屬于亞砜亞胺類殺蟲劑；氟吡呋喃酮屬于丁烯酸內(nèi)酯類殺蟲劑；三氟苯嘧啶歸屬于介離子類殺蟲劑等。

新煙堿類殺蟲劑的作用機(jī)制

       與脊椎動(dòng)物一樣,昆蟲中的乙酰膽堿受體被分為2個(gè)不同的類別：煙堿型乙酰膽堿(nAchRs)和毒蕈堿型乙酰膽堿(mAchRs),兩者作用于乙酰膽堿激活2種不同的細(xì)胞表面受體,描述乙酰膽堿的不同生理作用。nAchRs是配體門控離子通道超家族的成員,主要分布在神經(jīng)節(jié)與神經(jīng)骨骼肌連接處；而mAchRs則是G蛋白偶聯(lián)受體,大多分布于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng),是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要靶器官。研究發(fā)現(xiàn),新煙堿類殺蟲劑對蚜蟲、粉虱和飛虱以及一些鞘翅目害蟲表現(xiàn)出很強(qiáng)的殺蟲活性主要與nAchRs的激活有關(guān)。

       大多數(shù)新煙堿類殺蟲劑是昆蟲nAchRs有效選擇性的激動(dòng)劑,與以往的殺蟲劑作用機(jī)制不同,在昆蟲中,nAChRs廣泛且主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膜區(qū)域。它不僅負(fù)責(zé)快速神經(jīng)傳遞,而且也是殺蟲劑作用的重要靶點(diǎn)。新煙堿殺蟲劑作為受體激動(dòng)劑通過與乙酰膽堿結(jié)合從而刺激神經(jīng)遞質(zhì)。乙堿膽堿(ACh)突觸的神經(jīng)傳遞分2步進(jìn)行：首先,ACh通過胞吐從突觸前膜釋放,與位于nAChR離子復(fù)合通道體胞外區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)相互作用；其次,受體分子發(fā)生構(gòu)象變化導(dǎo)致離子通道開放,促進(jìn)細(xì)胞外鈉離子(Na⁺)的內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)(K^-)的外流,使細(xì)胞膜內(nèi)外電位的平衡狀態(tài)發(fā)生變化,從而導(dǎo)致害蟲神經(jīng)麻痹而死亡(圖3)。吡蟲啉是由煙堿與硝基亞甲基雜環(huán)結(jié)構(gòu)組成,昆蟲與哺乳動(dòng)物的乙酰膽堿受體的亞基特性與結(jié)構(gòu)差異是新煙堿殺蟲劑擁有高選擇性的重要原因。事實(shí)上,對于新煙堿類殺蟲劑的不同品種,其作用機(jī)制不完全相同,如環(huán)氧蟲啶。電生理和同位素標(biāo)記物取代實(shí)驗(yàn)表明,環(huán)氧蟲啶與煙堿乙酰膽堿受體具有高親和力,同時(shí)能夠抑制激動(dòng)劑乙酰膽堿反應(yīng),表明環(huán)氧蟲啶可能是nAChRs的拮抗劑。它與煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的作用機(jī)理不同,因而不容易與吡蟲啉等其他新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生交互抗性。除此以外,戊吡蟲胍的作用機(jī)制也兼具新煙堿類與鈉離子通道抑制劑2種殺蟲活性特點(diǎn)。

圖3  煙堿乙酰膽堿受體作用機(jī)理