甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是目前全球銷售額最大的殺菌劑類別,自從2014年,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑以37.43億美元的銷售額超越了三唑類殺菌劑后,為全球使用量最大的殺菌劑。近年來(lái),在全球前十五大殺菌劑中,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中的嘧菌酯、吡唑醚菌酯和啶氧菌酯始終位列其中。

 

2016年,該類產(chǎn)品占據(jù)了全球殺菌劑市場(chǎng)1/5以上的份額,在目前上市的十多個(gè)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中,前六大產(chǎn)品2016年的銷售總額占據(jù)了97.0%以上的份額,為最主要產(chǎn)品。

01

發(fā)現(xiàn)過(guò)程

1996年巴斯夫開發(fā)了第1個(gè)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑醚菌酯(kresoxim methyl),隨后1997年捷利康公司(現(xiàn)先正達(dá))開發(fā)嘧菌酯(azoxystrobin)。并迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。相較于傳統(tǒng)殺菌劑,氨基甲酸酯類殺菌劑優(yōu)勢(shì)明顯：適用作物更多,防治譜更廣,高效,用量低,適合與其他產(chǎn)品復(fù)配等；而且大多數(shù)產(chǎn)品擁有作物健康作用,可增綠,延緩衰老,使作物籽粒飽滿,從而實(shí)現(xiàn)增產(chǎn)。

 

2000年,一些類似物進(jìn)入市場(chǎng),著名的藥劑是諾華公司開發(fā)的肟菌酯(trifloxystrobin)。但不久因諾華與捷利康合并成立先正達(dá),基于反壟斷的需要,肟菌酯被剝離給拜耳。先正達(dá)公司授權(quán)杜邦公司開發(fā)啶氧菌酯和殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺混劑。2002年,巴斯夫公司開發(fā)吡唑醚菌酯(pyraclostrobin),代號(hào)BAS。2004年巴斯夫公司又推出醚菌胺(dimoxystrobin),拜耳公司推出氟嘧菌酯(fluoxastrobin),均用于谷物。2007年巴斯夫公司推出的肟醚菌胺(orysastrobin)。住友化學(xué)2016年上市的mandestrobin是最近上市的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

 

02

作用機(jī)理

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是基于天然抗生素strobilurin A為先導(dǎo)化合物開發(fā)的新型殺菌劑,是能量生成抑制劑。甲氧基丙烯酸酯衍生(以下簡(jiǎn)稱：Strobilurins)類農(nóng)藥源于對(duì)嗜球果傘素和小奧德蘑素等天然產(chǎn)物的研究。這些天然產(chǎn)物具有相同的反式β-甲氧基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)。

 

它的作用機(jī)理是通過(guò)與病原菌細(xì)胞線粒體中cytb和C1復(fù)合體Oo部位的結(jié)合而抑制線粒體的電子傳遞,從而阻斷細(xì)胞色素與細(xì)胞色素之間的電子傳遞(阻斷的氧化),進(jìn)而抑制線粒體呼吸作用,使得線粒體無(wú)法并供給細(xì)胞正常代謝所需能量(ATP)。由于缺少能量供應(yīng),病菌孢子的萌發(fā)、菌絲的生長(zhǎng)以及芽孢的形成都會(huì)受到抑制,最終導(dǎo)致病菌細(xì)胞死亡從而達(dá)到殺滅病菌的目的。研究表明,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑Q0位點(diǎn)的結(jié)合是可逆的。

 

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑具有廣譜性及較高的殺菌活性,對(duì)14一脫甲基化酶抑制劑、苯基酰胺類、二甲酰亞胺類和苯并咪唑類產(chǎn)生抗性的菌株有效,并對(duì)環(huán)境安全。

03

對(duì)環(huán)境的影響

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑對(duì)作物的選擇性是來(lái)自作物體內(nèi)酶的脫酯化作用,由于酶的脫酯化使其毒力喪失 。因此,藥劑不會(huì)到達(dá)動(dòng)、植物的線粒體,不會(huì)影響植物、昆蟲、哺乳動(dòng)物的電子傳遞,故對(duì)動(dòng)植物安全。另外這類殺菌劑的毒性也很低,沒有致癌和致突變作用。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑對(duì)環(huán)境也有很好的相容性。如嘧菌酯在光照和微生物作用下,于土壤中易降解。田間條件下,在土壤中的半衰期為 7～2d。光解和微生物降解的產(chǎn)物也易在土壤中降解,在土壤中的流動(dòng)性很差,且易被快速降解,所以對(duì)地下水安全。沒有揮發(fā)性,不易污染大氣。

 

04

作用靶標(biāo)

氨基甲酸酯類殺菌劑幾乎對(duì)所有真菌(卵菌綱、藻菌綱、子囊菌綱和半知菌綱)病害,如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性,并且能有效地防治對(duì)其他殺菌劑產(chǎn)生抗性的病原菌系列。

 

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑除了能直接防治病害外,也能誘導(dǎo)許多作物的生理變化,尤其對(duì)禾谷類。在農(nóng)業(yè)上,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑能提高產(chǎn)量,延緩植物衰老。其植物生長(zhǎng)調(diào)解的主要原理是降低乙烯含量,提高植物硝化還原酶活性。降低乙烯含量,在生長(zhǎng)中前期使用,可起到避免葉片早衰的作用。

 

嘧菌酯

嘧菌酯(AZXYSTROBIN)化學(xué)名為 E) -2-［2-［6-( 2-氰基苯氧基) 嘧啶-4-氧基］苯基］- 3-甲氧基丙烯酸甲酯,是先正達(dá)公司(原捷利康公司)于1981年開發(fā)的第1個(gè)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。其專利期與2011年屆滿。

 

合成工藝：

1.以鄰羥基苯乙酸為起始原料,經(jīng)內(nèi)酯化、甲氧亞甲基化、２次縮合反應(yīng)以及消除反應(yīng)合成得到嘧菌酯原藥。此方法為大多數(shù)企業(yè)的工業(yè)合成方法：

 

其中關(guān)鍵中間體(E)-２-(２-(６-氯嘧啶-４-基氧)苯基)-３-甲氧基丙烯酸甲酯的合成,條件比較苛刻,需要高溫、高真空,合成難度大,對(duì)反應(yīng)收率報(bào)道的距較大。另一方面,該工藝過(guò)程反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),需要40h以上,且３-(甲氧基甲烯基)-２-(３Ｈ)-苯并呋喃酮與甲醇鈉、４,６-二氯嘧啶反應(yīng)過(guò)程中不可避免地生成副產(chǎn)物氯甲氧基嘧啶。

 

2.以鄰羥基苯乙酸甲酯為起始原料,與鄰羥基苯甲腈和４,６-二氯嘧啶耦合生成２-(-(６-(２-氰基苯氧基)嘧啶-４-基氧)苯基)乙酸甲酯,然后在路易斯酸作用下進(jìn)行甲酰化,硫酸二甲酯或鹵甲烷引入甲氧基得到產(chǎn)品嘧菌酯。

 

該工藝主要是為了避開先正達(dá)的專利,在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的專利商主要有辛根塔有限公司和北京穎新泰康科技有限公司。辛根塔有限公司的方法是用 4, 6-二氯嘧啶依次與鄰氰基苯酚和鄰羥基苯乙酸甲酯縮合得到關(guān)鍵中間體,再用丁基鋰等強(qiáng)堿烷基化制備嘧菌酯。北京穎新泰康的方法是將關(guān)鍵中間體用四氯化鈦催化和原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯甲?；?再醚化引入甲氧烯基得到嘧菌酯。路線二雖然很好地避開了先正達(dá)的專利,但采用了易燃易爆的丁基或者不穩(wěn)定的四氯化鈦,不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。另外河北威遠(yuǎn)生化、泰州百力化學(xué)、重慶紫光化工等也都發(fā)展了各具特色的嘧菌酯及其中間體的合成方法。

 

關(guān)鍵中間體： 鄰羥基苯乙酸&鄰羥基苯乙酸甲酯

 

吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)又名唑菌胺酯,由德國(guó)巴斯夫公司2001年首先在德國(guó)、英國(guó)、法國(guó)上市。其化學(xué)名稱：N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯。

 

其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

 

吡唑醚菌酯是德國(guó)巴斯夫公司于 1993 年開發(fā)的一種廣譜甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑, 具有殺菌譜廣、活性高、持效期長(zhǎng)、毒性低、對(duì)非靶標(biāo)生物安全等特點(diǎn)。其上市之初,重要賣點(diǎn)之一是第一個(gè)具有植物健康作用的的產(chǎn)品。吡唑醚菌酯和其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑類似,是廣譜的保護(hù)性殺菌劑,另外還可以促進(jìn)植物對(duì)氮的吸收。

 

合成工藝：

先將鄰硝基甲苯還原成鄰甲基苯基羥胺(5),再與氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯經(jīng)N-羧基化、O-甲基化反應(yīng)得到N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(7),然后進(jìn)行苯環(huán)側(cè)鏈溴化得中間體(8),最后與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑醚化得到吡唑醚菌酯。

 

關(guān)鍵中間體： 鄰硝基甲苯

 

肟菌酯

肟菌酯(trifloxystrobin)是1998年由汽巴-嘉基公司(現(xiàn)屬先正達(dá)公司)開發(fā)的甲氧丙烯酸酯類殺菌劑,根據(jù)協(xié)議2000年以后由拜耳公司進(jìn)行全球開發(fā)。其殺菌譜廣,殺菌活性 高,耐雨水沖刷,用于谷物、大豆、玉米、水稻、油菜、棉花、甜菜等眾多作物,防治子囊菌、半知菌、擔(dān)子菌、卵菌綱病害,對(duì)大豆亞洲銹病防效卓越。

 

中文別名：肟草酯;(2Z)-2-甲氧基亞氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亞乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯；三氟敏；肟草酯；肟菌脂； 三氟敏；CAS號(hào)：RN 141517-21-7

 

結(jié)構(gòu)式：

 

合成工藝：

關(guān)鍵中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯合成方法多種。主流方法是以鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯為起始原料,經(jīng)開環(huán)、 氰基化等4步反應(yīng)得到體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯。

 

通過(guò)2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合。該路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。

 

關(guān)鍵中間體： 鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯, 2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯