行業(yè)資訊

二． “相同農(nóng)藥”登記在實(shí)驗(yàn)分析方法方面的壁壘

    目前，絕大部分國(guó)家都需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告符合“GLP”標(biāo)準(zhǔn)，于是國(guó)內(nèi)很多登記人員以為只要在GLP實(shí)驗(yàn)室作出的報(bào)告就一定能夠符合當(dāng)?shù)貒?guó)家的登記要求。這種觀(guān)點(diǎn)是完全錯(cuò)誤的！

    GLP只是一種評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，并不涉及任何實(shí)驗(yàn)方法細(xì)節(jié)的描述。而分析方法有效性的認(rèn)定，其關(guān)鍵在于使用國(guó)際通用的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)報(bào)告的編制工作。

目前在實(shí)驗(yàn)分析方法方面，等同性的認(rèn)定主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

1. 全分析報(bào)告：

A． 必須使用HPLC，NMR，MS等3套獨(dú)立方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定性分析；
B． 必須通過(guò)標(biāo)樣比對(duì)方法對(duì)原藥含量和雜質(zhì)含量進(jìn)行定量分析；
C． 所有的定量方法必須進(jìn)行方法有效性驗(yàn)證（method validation）
D． 所有使用到的標(biāo)樣必須由提供者出具符合標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)檢單。
E． 原藥組分加上雜質(zhì)組分的總含量達(dá)到98.5％（這項(xiàng)數(shù)字根據(jù)各國(guó)農(nóng)業(yè)主管部門(mén)的不同要求有所差異。）
F． 對(duì)于特定國(guó)家，如巴西，還需要提供實(shí)驗(yàn)樣品的有效性證明。（郵寄樣品的進(jìn)口許可等等。）

2. 毒性實(shí)驗(yàn)報(bào)告：

A. 必須按照OECD guideline進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)；

B. 實(shí)驗(yàn)樣本和實(shí)驗(yàn)結(jié)果必須有統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算數(shù)據(jù)，同時(shí)樣本的偏差不能過(guò)大。

    國(guó)內(nèi)工廠(chǎng)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)所謂的“GLP實(shí)驗(yàn)室出具的報(bào)告不能用”的問(wèn)題，除了樣品的問(wèn)題之外，根據(jù)上面的描述，問(wèn)題往往就在于對(duì)上述的規(guī)定缺乏了解。

三． “相同農(nóng)藥”登記在化學(xué)組成等同性認(rèn)定方面的壁壘

對(duì)于化學(xué)性質(zhì)等同性的認(rèn)定，目前以阿根廷農(nóng)業(yè)部（SENASA）的要求為例做一下說(shuō)明：

首先是“相關(guān)雜質(zhì)”和“無(wú)關(guān)雜質(zhì)”的認(rèn)定問(wèn)題：

“相關(guān)雜質(zhì)”主要有兩類(lèi)：

    一類(lèi)是根據(jù)工廠(chǎng)提供的生產(chǎn)流程，其中可能通過(guò)反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)，或者通過(guò)降解反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)（例如甘氨酸法制取草甘膦中產(chǎn)生的Glyphosine）；另一類(lèi)是雖然在生產(chǎn)流程中不可能產(chǎn)生，但是在FAO規(guī)定中明確有含量限量的雜質(zhì)（ 比如草甘膦中的NNG，F(xiàn)AO的限量為10ppm）。

    “無(wú)關(guān)雜質(zhì)”主要是指在生產(chǎn)過(guò)程中不是由于反應(yīng)步驟而產(chǎn)生的，而是由于流程中的物理過(guò)程從外界引入的雜質(zhì)，而且已確定是沒(méi)有急性、慢性毒性的雜質(zhì)。比較典型的有水份、NaOH，丙酮不溶物等等。

    相關(guān)雜質(zhì)和無(wú)關(guān)雜質(zhì)的界定并不是嚴(yán)格的，有時(shí)候無(wú)關(guān)雜質(zhì)也會(huì)歸于相關(guān)雜質(zhì)中，比如過(guò)去登記甲胺磷時(shí)，由于反應(yīng)中產(chǎn)生水份，水份于是被多數(shù)國(guó)家認(rèn)定為甲胺磷原藥的相關(guān)雜質(zhì)。

目前“相同農(nóng)藥”登記在化學(xué)組成等同性上的壁壘主要就來(lái)自于對(duì)于“相關(guān)雜質(zhì)”的比對(duì)方面上：

    以阿根廷和巴西的登記要求為例，如果登記申請(qǐng)人準(zhǔn)備以“相同農(nóng)藥”的模式進(jìn)行農(nóng)藥登記。那么對(duì)于“相關(guān)雜質(zhì)”的要求有以下幾項(xiàng)：

1. 在新登記的產(chǎn)品原藥的100％組成中，不得出現(xiàn)參照物已登記原藥中未曾出現(xiàn)的雜質(zhì)；

2. 如果出現(xiàn)相同的雜質(zhì)，則雜質(zhì)的含量必須在參照物原藥雜質(zhì)的150％以?xún)?nèi)；

3. 非常關(guān)雜質(zhì)的含量必須在參照物原藥雜質(zhì)的300％以?xún)?nèi)。

    在實(shí)際登記操作中由于我們往往無(wú)法知道已經(jīng)登記的國(guó)外大公司原藥的100％組成，所以在“相同農(nóng)藥”認(rèn)定的過(guò)程中遇到很多麻煩。往往出現(xiàn)當(dāng)?shù)剞r(nóng)藥登記評(píng)審機(jī)構(gòu)由于申請(qǐng)者的全分析中出現(xiàn)新的雜質(zhì)而要求其補(bǔ)做雜質(zhì)的毒性報(bào)告的例子。一般情況下這將導(dǎo)致登記無(wú)法進(jìn)行，同時(shí)全分析報(bào)告失去應(yīng)由的登記支持作用。