行業(yè)資訊

氯氟醚菌唑是巴斯夫公司研發(fā)并于2018年上市的第一個(gè)新型異丙醇三唑類(lèi)殺菌劑,是巴斯夫具有劃時(shí)代意義的新產(chǎn)品。該產(chǎn)品具有廣譜、高效、選擇性和內(nèi)吸傳導(dǎo)性,兼具保護(hù)、治療、鏟除作用、安全性高等特點(diǎn)。同時(shí),氯氟醚菌唑分子結(jié)構(gòu)中具有能夠使其在酶作用位點(diǎn)更加緊密結(jié)合的異丙醇基團(tuán),使得其生物活性優(yōu)于傳統(tǒng)三唑類(lèi)殺菌劑,尤其對(duì)多種公認(rèn)的較難防治的真菌病害具有良好的治療作用,如銹病及殼針孢菌引起的病害,適用于大田作物、經(jīng)濟(jì)作物和特種作物等60多種作物,如玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物,以及青椒、葡萄等經(jīng)濟(jì)作物,也可應(yīng)用于草坪、觀賞植物及種子處理等。研究表明,其具有優(yōu)異的桶混性能,可與SDHI類(lèi)殺菌劑、吡唑醚菌酯等殺菌劑復(fù)配,能進(jìn)一步延緩殺菌劑的抗性產(chǎn)生和發(fā)展,是優(yōu)秀的病害防治和抗性治理工具。氯氟醚菌唑?qū)椭蚍N植戶提升作物活力,提高作物產(chǎn)量和品質(zhì),緩解全球糧食危機(jī)。

1  理化性質(zhì)

       

氯氟醚菌唑的國(guó)際通用名稱：mefentrifluconazole,商品名稱：Revysol®?；瘜W(xué)名稱：(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-鄰甲苯基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；CAS登錄號(hào)：[1417782-03-6]；分子式：C18H15ClF3N3O2；相對(duì)分子質(zhì)量：397.8。該化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示：

圖1  mefentrifluconazole化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       

氯氟醚菌唑純品為無(wú)特殊氣味的白色結(jié)晶粉末,原藥登記含量97%,熔點(diǎn)：121～122℃,約300℃開(kāi)始分解,無(wú)沸點(diǎn)。蒸氣壓：3.2×10-6 Pa(20℃),6.5×10-6 Pa(25℃)。相對(duì)密度：1.468 g/cm3(20℃)。水中溶解度(mg/L,20℃)：0.81(水中)、0.66(pH 4水中)、0.71(pH 7水中)。有機(jī)溶劑中的溶解度(g/L,20℃)：93.2±1.6(丙酮)、116.2±1.8(乙酸乙酯)、73.2±3.2(甲醇)、55.3±0.4(1,2-二氯乙烷)、49.4±0.7(乙腈)、8.5±0.1(二甲苯)、9.46×10-2±0.9×10-3(正庚烷)。pKa：3.0；辛醇-水分配系數(shù)logPow：3.4(20℃、pH 4)、3.4(20℃、pH 7)、3.4(20℃、pH 9)。亨利常數(shù)：1.6×10-3 Pa.m3/mol。穩(wěn)定性較好。

2  劑型

       

由文獻(xiàn)可知,目前氯氟醚菌唑的主要?jiǎng)┬陀校簯腋?SC)和乳油(EC)。在國(guó)內(nèi)已登記上市的主要制劑產(chǎn)品有：① 懸浮劑,如400 g/L氯氟醚菌唑懸浮劑、400 g/L氯氟醚.吡唑酯懸浮劑；② 乳油,如240 g/L氯氟醚.吡唑酯乳油。

3  毒理學(xué)及環(huán)境生態(tài)安全性

3.1  哺乳動(dòng)物毒性研究

       

科研人員對(duì)大鼠及家兔的急性毒性進(jìn)行了研究,結(jié)果為氯氟醚菌唑?qū)Υ笫蟮募毙越?jīng)口毒性、急性經(jīng)皮毒性及急性吸入毒性LD50分別為＞2,000 mg/kg、5,000 mg/kg及＞5.31 mg/L。同時(shí),研究結(jié)果表明,其對(duì)家兔眼睛及皮膚沒(méi)有刺激性；但會(huì)引起豚鼠皮膚中度過(guò)敏(SPF分類(lèi)：5)。以上表明,氯氟醚菌唑?qū)?dòng)物和人的毒性較低,但對(duì)皮膚有潛在致敏性。研究數(shù)據(jù)顯示,氯氟醚菌唑?qū)Σ溉閯?dòng)物(如鼠和兔)沒(méi)有神經(jīng)毒性、遺傳毒性,無(wú)致畸性,對(duì)繁殖無(wú)影響。

3.2  生態(tài)毒性

       

氯氟醚菌唑?qū)B(niǎo)類(lèi)有輕微毒性,如山齒鶉急性毒性為816 mg/kg；對(duì)淡水魚(yú)有中度至高度毒性,如虹鱒急性毒性LC50(96 h)為0.532 mg/L；對(duì)淡水無(wú)脊椎動(dòng)物具有高毒性,如水蚤EC50(48 h)為0.944 mg/L,水蚤NOEC(21 d)為0.016 mg/L；對(duì)Americamysis bahia急性毒性LC50(96 h)為1.30 mg/L；對(duì)搖蚊急性毒性LC50(96 h)＞97.0 mg/L,NOEC(28 d)＞1.158 mg/L,表明無(wú)脊椎動(dòng)物對(duì)氯氟醚菌唑不敏感。對(duì)蜜蜂接觸急性毒性LD50(24、48、72 h)＞100μg/只；對(duì)蜜蜂經(jīng)口急性毒性LD50(24、48、72 h)＞100μg/只；對(duì)大黃蜂接觸急性毒性LD50(24、48、72 h)＞200 μg/只；對(duì)大黃蜂經(jīng)口急性毒性LD50(24、48、72 h)＞195.4 μg/只,表明對(duì)蜜蜂毒性較低,安全性高。對(duì)蚯蚓的急性毒性LC50corr＞500 mg ac/kg(干土),表明對(duì)蚯蚓沒(méi)有毒性。對(duì)水生植物幾乎無(wú)毒。

3.3  環(huán)境行為

       

在科學(xué)施藥的前提下,氯氟醚菌唑具有優(yōu)良的環(huán)境特性。針對(duì)其在動(dòng)物體內(nèi)的代謝研究表明：大鼠、產(chǎn)蛋雞和哺乳山羊主要經(jīng)口吸收,在體內(nèi)的殘留物主要是氯氟醚菌唑、代謝產(chǎn)物1,2,4-三氮唑、2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1,2-二醇；排泄途徑為通過(guò)膽汁進(jìn)入糞便排泄,較少部分通過(guò)腎臟排出,排泄迅速且安全,蓄積作用較小。針對(duì)其在土壤/環(huán)境中的代謝研究表明：其水溶性、揮發(fā)性均低,吸附力強(qiáng),因此不會(huì)通過(guò)淋溶進(jìn)入地下水；在好氧及厭氧條件下,均無(wú)主要代謝產(chǎn)物；但其殘效期長(zhǎng),土壤中降解較慢,應(yīng)嚴(yán)格控制施藥量和施藥次數(shù)。

       

傳統(tǒng)三唑類(lèi)殺菌劑可以在生物體內(nèi)經(jīng)過(guò)食物鏈進(jìn)行蓄積和生物放大,通過(guò)口和皮膚接觸等方式進(jìn)入體內(nèi),在生物體內(nèi)循環(huán),在肝臟中代謝并進(jìn)入血漿、腦、腎臟,并對(duì)這些組織產(chǎn)生氧化損傷作用,同時(shí)抑制CYP450酶系的基因表達(dá),從而影響生物體正常的生理功能。而氯氟醚菌唑打破了傳統(tǒng)三唑類(lèi)殺菌劑對(duì)人體、動(dòng)物的潛在危害,被譽(yù)為三唑類(lèi)產(chǎn)品新標(biāo)桿。

4  作用機(jī)制及特點(diǎn)

       

氯氟醚菌唑作為三唑類(lèi)殺菌劑,屬于甾醇生物合成中C14-脫甲基化抑制劑(DMI),其通過(guò)阻止病菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的生物合成,致使其生物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,抑制了細(xì)胞生長(zhǎng),最終達(dá)到抑菌和殺菌的作用。

       

氯氟醚菌唑分子中獨(dú)特的異丙醇基團(tuán),使其具有高于傳統(tǒng)三唑類(lèi)殺菌劑的殺菌活性,從而被分類(lèi)為DMI中三唑殺菌劑下屬的一個(gè)新的結(jié)構(gòu)小組--異丙醇-三唑類(lèi),屬于新型異丙醇三唑類(lèi)殺菌劑。其結(jié)構(gòu)中的異丙醇基團(tuán)使其能夠非常靈活地從游離態(tài)自由旋轉(zhuǎn)與靶標(biāo)結(jié)合成為結(jié)合態(tài),在酶作用位點(diǎn)更緊密地結(jié)合,從而很好地抑制殼針孢菌的轉(zhuǎn)移,減少病菌突變,延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展。靈活多變的空間形態(tài)使得氯氟醚菌唑?qū)Χ喾N抗性菌株始終保持高效,降低抗性進(jìn)化風(fēng)險(xiǎn)。

5  知識(shí)產(chǎn)權(quán)概況

5.1  中國(guó)專利

       

化合物專利名稱：殺真菌的取代的2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物,CN103649057A、CN103649057B,專利申請(qǐng)人：巴斯夫歐洲公司,專利申請(qǐng)日：2012年7月12日,專利到期日：2032年7月11日。

       

本發(fā)明涉及說(shuō)明書(shū)中所定義的式(Ⅰ)的取代的2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物及其N(xiāo)-氧化物和鹽,其制備及用于制備它們的中間體。本發(fā)明還涉及這些化合物在防治有害真菌中的用途和涂有至少一種該化合物的種子及包含至少一種該化合物的組合物。式(Ⅰ),其中R為C1～C2鹵代烷基。其中式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2。

圖2  式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)式

5.2  氯氟醚菌唑相關(guān)產(chǎn)品的專利在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)登記情況(表1)

表1  氯氟醚菌唑相關(guān)產(chǎn)品的專利在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)登記情況

5.3  氯氟醚菌唑在其他國(guó)家申請(qǐng)的專利

       

PCT/歐洲專利：化合物專利[巴斯夫歐洲公司；Fungicidal substituted 2-[2-halogen alkyl-4(phenoxy)-phenyl]-1-[1,2,4] triazol-1-yl-ethanol compounds,殺真菌的取代的2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物],WO2013007767A、EP2731935(A1),專利申請(qǐng)日為2012年7月12日,專利到期日為2032年7月11日。制備專利 [巴斯夫農(nóng)業(yè)公司；Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的制備方法,WO2017102905A1,專利申請(qǐng)日為2016年12月15日,專利到期日為2036年12月14日。

       

與其相關(guān)的專利還有WO2014108286A1、WO20200208A1、WO2020078942A1、WO2020120202A2、WO2020120206A2、WO2017102905、EP2731935A1、US201710166540A1、WO2014095994、EP0275955A1、DE4003180A1、EP0113640A2、EP0470466A2US4940720、EP0126430A2、DE3801233A1等。

6  登記及上市情況

       

2016年起,巴斯夫陸續(xù)向歐盟、美國(guó)、加拿大、墨西哥、巴西等國(guó)家和地區(qū)申請(qǐng)登記氯氟醚菌唑。2018年,氯氟醚菌唑在韓國(guó)獲得了其在全球的首個(gè)登記；商品名：Revysol®,用于葡萄和蘋(píng)果等高附加值果樹(shù)及水稻等作物。2019年,在美國(guó)、澳大利亞、哥倫比亞、法國(guó)、新西蘭、英國(guó)等獲得正式登記。2020年1月,氯氟醚菌唑在中國(guó)獲得正式登記；商品名：銳收®。此次獲得登記的產(chǎn)品包括：① 97%氯氟醚菌唑TC；② 400 g/L氯氟醚菌唑SC；③ 400 g/L氯氟醚.吡唑酯SC；④ 240 g/L氯氟醚.吡唑酯EC。

       

據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示,目前巴斯夫已先后向50多個(gè)國(guó)家及相關(guān)機(jī)構(gòu)遞交氯氟醚菌唑的登記資料；預(yù)測(cè)該產(chǎn)品年峰值銷(xiāo)售額將突破10億歐元。

7  合成工藝路線

       

通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)資料的調(diào)研和總結(jié),氯氟醚菌唑的合成路線主要有4條,具體如下。

       

合成路線1(圖3)：以4-氟-2-(三, 氟甲基)苯乙酮為起始原料,經(jīng)醚化、環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)取代3步反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。具體反應(yīng)步驟如下：在堿性條件下,4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮與4-氯苯酚發(fā)生取代反應(yīng),生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；再與三甲基碘化锍發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng),生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷；最后,在堿性條件下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。

圖3  氯氟醚菌唑合成路線1

       

該路線經(jīng)3步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,具有合成工藝路線短,反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn),但是起始原料4-氟-2-(三氟甲基)苯乙酮價(jià)格較高,不易得,合成成本較高,因此該路線不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

       

合成路線2(圖4)：以2-溴-5-氟-三氟甲苯為起始原料,經(jīng)醚化、乙?；宕?、取代及格氏反應(yīng)5步反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。具體反應(yīng)步驟如下：首先,在堿性條件下,2-溴-5-氟-三氟甲苯與4-氯苯酚發(fā)生取代反應(yīng),生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯；然后,在異丙基溴化鎂作用下,與乙酰氯發(fā)生乙酰化反應(yīng),生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；進(jìn)一步與液溴發(fā)生取代反應(yīng),生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；隨后,在氫化鈉作用下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生取代反應(yīng),生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮；最后,與甲基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。

圖4  氯氟醚菌唑合成路線2

       

該路線經(jīng)5步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,雖然起始原料2-溴-5-氟-三氟甲苯價(jià)格低廉,但是該路線步驟較長(zhǎng),涉及兩步格氏反應(yīng),產(chǎn)生的“三廢”量較大,總收率相對(duì)較低,因此該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

       

合成路線3(圖5)：以2-溴-5-氟-三氟甲苯為起始原料,經(jīng)醚化、乙?；?、環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)取代4步反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。具體操作步驟如下：首先,在堿性條件下,2-溴-5-氟-三氟甲苯與4-氯苯酚發(fā)生取代反應(yīng),生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯；然后,在異丙基溴化鎂作用下,與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?yīng),生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮；進(jìn)一步再與三甲基碘化锍發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng),生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷；最后,在堿性條件下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到氯氟醚菌唑。

圖5  氯氟醚菌唑合成路線3

       

該路線經(jīng)4步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,起始原料2-溴-5-氟-三氟甲苯易得,反應(yīng)條件溫和,路線短,總收率高,合成成本低。綜合評(píng)估發(fā)現(xiàn),這是一條較適宜的工業(yè)化路線,值得進(jìn)行相關(guān)理論研究。

       

合成路線4(圖6)：以2-碘-5-溴-三氟甲苯為起始原料,經(jīng)乙?；?、環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)取代、取代、氧化、醚化6步反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。具體操作步驟如下：首先,4-溴-2-三氟甲基碘苯與異丙基氯化鎂(異丙基格氏試劑)發(fā)生鹵素-鎂交換反應(yīng),生成多官能團(tuán)芳基格氏試劑,與乙酰氯發(fā)生乙?；磻?yīng),生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮；接著,與三甲基碘化锍發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng),生成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基環(huán)氧乙烷；然后,在堿性條件下,與1,2,4-三氮唑發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng),生成1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇；進(jìn)一步再與雙(頻哪醇合)二硼發(fā)生取代反應(yīng),生成1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán))-2-基]-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇；隨后用雙氧水氧化,生成3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羥基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚；最后,在堿性條件下與4-氯氟苯發(fā)生醚化反應(yīng),得到氯氟醚菌唑。

圖6  氯氟醚菌唑合成路線4

       

該路線經(jīng)6步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,合成路線較長(zhǎng),總收率較低,危險(xiǎn)工藝較多,同時(shí)起始原料2-碘-5-溴-三氟甲苯為含碘化合物,價(jià)格昂貴不易得,原材料成本較高且穩(wěn)定性較差,經(jīng)綜合評(píng)估,該路線不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

       

綜上所述,路線3符合工業(yè)化生產(chǎn)的基本要求,值得開(kāi)展相關(guān)理論研究,為國(guó)產(chǎn)化生產(chǎn)及相關(guān)產(chǎn)品的研究提供依據(jù)。

8  分析方法

       

氯氟醚菌唑原藥和制劑產(chǎn)品可采用高效液相色譜法分析。方法以乙腈＋水為流動(dòng)相,使用C18色譜柱和DAD或VWD檢測(cè)器,檢測(cè)波長(zhǎng)為232 nm或230 nm和275 nm,采用外標(biāo)法對(duì)氯氟醚菌唑原藥和制劑產(chǎn)品進(jìn)行定量分析。氯氟醚菌唑在土壤和水中的殘留可采用LC-MS/MS檢測(cè)。

9  防治對(duì)象及使用方法

       

氯氟醚菌唑是一種內(nèi)吸性、選擇性殺菌劑,能抑制病菌孢子萌發(fā)、菌絲生長(zhǎng)和真菌在葉片表面形成孢子,可防控許多難以防治的真菌病害；適用于多種大田作物、特種經(jīng)濟(jì)作物、草坪和觀賞植物等。研究顯示,氯氟醚菌唑能夠有效防治小麥葉斑病、銹病,大麥上由柱隔孢菌引起的病害,水稻紋枯病、穗腐病等, 還可與琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類(lèi)殺菌劑復(fù)配,用于防治殼針孢菌引起的病害和黃銹病等小麥病害,從而延緩殺菌劑抗性的產(chǎn)生。氯氟醚菌唑既可葉面噴霧,也能用于種子處理,同時(shí)具有優(yōu)異的桶混性能。對(duì)該產(chǎn)品的防效研究表明,于封閉行前后至2周后,以推薦用量施用2次,該產(chǎn)品對(duì)目標(biāo)病害表現(xiàn)出良好的預(yù)防效果。

       

目前氯氟醚菌唑在我國(guó)登記的作物、防治對(duì)象、用藥量及施用方法如表2所示。

表2  氯氟醚菌唑在我國(guó)的登記使用情況

 

10  結(jié)論

       

氯氟醚菌唑是第一個(gè)新型異丙醇三唑類(lèi)殺菌劑,與現(xiàn)有三唑類(lèi)殺菌劑相比,其獨(dú)特的作用機(jī)制,不僅使其在廣譜、高效、持效期上表現(xiàn)得更加優(yōu)秀,而且使用更加安全。其能夠延緩抗性產(chǎn)生,能有效控制作物病害,降低農(nóng)藥使用次數(shù),進(jìn)行抗性治理,將病害防治水平提高到了新的層次,符合我國(guó)農(nóng)藥的發(fā)展方向,具有較好的市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿?應(yīng)用前景廣闊。

 

作者：江蘇好收成韋恩農(nóng)化股份有限公司 高士光 蔡旭陽(yáng) 薛歡 陶濤