近日,加拿大衛(wèi)生部有害生物管理監(jiān)管機構(gòu)(PMRA)批準(zhǔn)銷售和使用含有活性成分florpyrauxifen-benzyl(氯氟吡啶酯)的系列除草劑,意味著氯氟吡啶酯系列產(chǎn)品將在加拿大獲得廣泛應(yīng)用與開發(fā),該產(chǎn)品全球市場版圖得到進一步擴大。筆者盤點科迪華從2017年開始登記上市的原藥制劑品種,以期能一窺科迪華對這個品種的全球市場規(guī)劃。

● 氯氟吡啶酯簡介

● 海外及中國市場登記、上市品種盤點

●  氯氟吡啶酯專利及合成路徑盤點

氯氟吡啶酯簡介

氯氟吡啶酯是陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)公司繼氟氯吡啶酯之后開發(fā)的第2個芳基吡啶甲酸酯類除草劑。具有獨特的選擇性,對水稻安全性高,開發(fā)之初,氯氟吡啶酯主要用于水稻,包括直播稻田和移栽稻田,目前已引入禾谷類作物、大田作物(出苗前處理)、果園、草坪、草場、牧場、水面(水塘和湖泊)等。

氯氟吡啶酯預(yù)估市值在20億美元 ,是科迪華極具競爭力的戰(zhàn)略性吡啶類除草劑產(chǎn)品。目前還在專利期內(nèi),2027年專利到期。

氯氟吡啶酯英文通用名：florpyrauxifen-benzyl；開發(fā)代號：XDE-848；商品名：Rinskor、靈斯科、Loyant等；IUPAC名稱：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-羧酸苯甲酯；CAS登錄號：[1390661-72-9]；分子式：C₂₀H₁₄Cl₂F₂N₂O₃；相對分子質(zhì)量：439.25。其結(jié)構(gòu)式如圖1

圖1 氯氟吡啶酯的結(jié)構(gòu)式

氯氟吡啶酯中含有新型芳基吡啶甲酸酯結(jié)構(gòu),為激素類除草劑。除草劑抗性行動委員會(HRAC)將其歸類于Group O(Auxin Mimics)。與其他激素類除草劑作用方式類同,其通過與植物體內(nèi)激素受體結(jié)合,干擾植物正常的生理生化功能,從而致敏感植物死亡。施藥后,禾本科雜草地上部分不正常生長,出現(xiàn)腫脹,闊葉雜草生長畸形,維管束組織遭到破壞,繼而死亡。

由于氯氟吡啶酯作用機理新穎,因此可以用于抗性管理,解決已知抗性問題,包括對ALS抑制劑、ACCase抑制劑、對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑,以及對敵稗、二氯喹啉酸、草甘膦、三嗪類除草劑等產(chǎn)生抗性的雜草,對水稻田抗性稗草有非常好的活性。

海外及中國市場登記、上市品種盤點

從2017年到2022年,陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)陸續(xù)在美國、加拿大、澳大利亞、巴西、土耳其以及歐盟等各個國家推出了以氯氟吡啶酯為活性成分的單劑及復(fù)配品種,滿足不同國家和市場擴張的需求。

▌美國

2017年9月   

• 94.6%氯氟吡啶酯原藥獲得登記。制劑產(chǎn)品Loyant(或GF-3206；2.7%氯氟吡啶酯)、Novixid(或GF-3565；1.3%氯氟吡啶酯+2.1%五氟磺草胺)、GF-3301(26.5%氯氟吡啶酯)、GF3480(2.13%氯氟吡啶酯+10.64%氰氟草酯)獲得登記,用于水稻田和水域。

2018年初  

• Loyant(GF-3206)上市,這是氯氟吡啶酯在全球首次上市。GF-3206、GF-3565和GF-3480在美國阿肯色州、佛羅里達州、路易斯安那州、密蘇里州、南卡羅來納州、田納西州和德克薩斯州上市,用于芽后防除禾本科雜草、闊葉雜草和莎草等。GF-3301在以上諸州用于水稻和水域。   

2018年2月27日  

• 制劑產(chǎn)品Procellacor SC(26.5%氯氟吡啶酯；用于水域)、Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯；用于水稻田、水域)獲得登記

2018年9月4日  

• 制劑產(chǎn)品Agixa(或GF-3479；1.27%氯氟吡啶酯+16.9%氰氟草酯)獲得登記,用于水稻田

2019年3月6日  

• 制劑產(chǎn)品Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯)獲得登記。

2019年11月15日  

• 制劑產(chǎn)品GF-3206 TE(2.7%氯氟吡啶酯)、GF-3301 TE(26.5%氯氟吡啶酯；用于果樹)獲得登記。
  

2019年11月26日  

• 制劑產(chǎn)品DuraCor(或GF-3850；0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸鉀鹽)獲得登記,29日TerraVue(或GF-3886：6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸鉀鹽)獲得登記。
  

2020年   

• 制劑產(chǎn)品DuraCor(或GF-3850；0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸鉀鹽)上市,用于防除牧場闊葉雜草,除了防除普通牧場雜草外,該產(chǎn)品對野胡蘿卜(Daucus carota)、巨型豚草(Heracleum mantegazzianum)、歐洲防風(fēng)草(Pastinaca sativa)、毒芹(Conium maculatum)、葛縷子(Carum carvi)等防效卓越,對假豚草(Iva annua)、斑鳩菊(Vernonia spp.)能提供較好的后期防除效果。

• TerraVue(或GF-3886：6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸鉀鹽)上市,用于防除140多種闊葉雜草以及多種木本植物；其使用場所包括但不限于：路邊、公共場所、自然地區(qū)、野生生物管理區(qū)、牧場等。TerraVue擁有多種特點：用量低,氣味小,能用于牧區(qū),使用場所多樣,持效期長,揮發(fā)性低,對所需的草地、非禾本草本植物、灌木安全等?？频先A稱,TerraVue是兩種″低風(fēng)險″有效成分的復(fù)配產(chǎn)品。

▌中國

中國是氯氟吡啶酯的首發(fā)地,2009年開始陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)在中國進行試驗,2012年正式開展大面積登記試驗,4年后在我國取得了其全球首個登記。2016年10月14日,陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)的91.4%氯氟吡啶酯原藥和3%氯氟吡啶酯乳油在我國獲得臨時登記；2017年8月30日,兩產(chǎn)品獲得正式登記。2018年,氯氟吡啶酯2個復(fù)配劑取得中國登記,產(chǎn)品均為微毒。具體登記情況如下。

2016年10月14日  

• 原藥91.4%氯氟吡啶酯和制劑產(chǎn)品3%氯氟吡啶酯乳油(商品名：靈斯科.丹)獲得臨時登記。

2017年8月31日  

• 原藥91.4%氯氟吡啶酯和制劑產(chǎn)品3%氯氟吡啶酯乳油(商品名：靈斯科.丹)獲得正式登記,11月推出；2018年上市,3%氯氟吡啶酯乳油用于防除直播、移栽水稻田一年生雜草(如稗草等),并有效抑制千金子。

2018年6月28日  

• 制劑產(chǎn)品13%氰氟.吡啶酯乳油(10.9%氰氟草酯+2.1%氯氟吡啶酯；商品名：靈斯科.金)獲得登記,用于防除直播水稻田一年生雜草(如稗草、千金子、闊葉雜草、一年生莎草等)。  
  

2018年8月21日   

• 制劑產(chǎn)品3%五氟.吡啶酯可分散油懸浮劑(1.1%氯氟吡啶酯+1.9%五氟磺草胺)獲得登記登記,用于防除直播、移栽水稻田一年生雜草(如稗草、闊葉雜草、莎草等)。
  

▌其他國家

加拿大

   2022年12月15日  

• 制劑產(chǎn)品Rinskor Active、Milestone NXT、Restore NXT、GF-3206、GF-3301和ProcellaCOR FX獲得登記,用于榛子和非農(nóng)業(yè)/工業(yè)植被管理中的雜草管理,還包括許多侵入性物種以及水生植被管理,以控制水中和周圍的入侵植物。

   

澳大利亞

   2018年5月3日   

• 原藥氯氟吡啶酯獲得登記；制劑產(chǎn)品GF-3301 Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC；用于水稻田)、GF-3301(用于水稻田,芽后防除一些禾本科雜草和闊葉雜草)獲得登記；

   2018年5月31日  

• 制劑產(chǎn)品Ubeniq Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC)獲得登記,用于水稻田。
  

   2019年7月19日  

• 制劑產(chǎn)品Agixa Rinskor Active Herbicide(12.0 g/L氯氟吡啶酯+160.0 g/L氰氟草酯；EC),用于水稻田。
  

   

歐盟

   2019年7月24日  

• 氯氟吡啶酯獲得登記登記,有效期至2029年7月24日。意大利為文件起草國。目前,氯氟吡啶酯產(chǎn)品在保加利亞、EL、西班牙、法國等歐盟成員國取得登記。

   2019年   

• 基于氯氟吡啶酯的除草劑Loyant獲得意大利緊急豁免,用于防除水稻田闊葉雜草、禾本科雜草和莎草科雜草。2020年5月,Loyant再獲得意大利緊急豁免,用于水稻。
  

   2020年4月   

• 科迪華Loyant在西班牙上市,用于水稻苗后除草。
  

   

巴西

   2019年2月19日  

• Rinskor(92%原藥)獲得登記。

   2021年6月3日  

• 制劑產(chǎn)品Detonan(25 g/L乳油)獲得登記,用于玉米和大豆。
  

  2019年7月16日  

• 制劑產(chǎn)品Loyant(25 g/L乳油)獲得登記,用于水稻,防除碎米莎草、車前草、Aeschynomene denticulata、三葉鬼針草、蒙特登慈姑、油莎草、光頭稗、稗草、白苞猩猩草、異型莎草等。
  

   2019年8月30日   

• 制劑產(chǎn)品Relicta(25 g/L乳油)獲得登記,用于水稻,防除碎米莎草、車前草、Aeschynomene denticulata、三葉鬼針草、蒙特登慈姑、油莎草、光頭稗、稗草、白苞猩猩草、異型莎草等。
  

   

土耳其

   2019年  

• 制劑產(chǎn)品Agixa™(氯氟吡啶酯+氰氟草酯)和Baxiga™(氯氟吡啶酯+五氟磺草胺)獲得登記,用于水稻。Agixa™防治譜廣,防除效果好,特別是對千金子；Baxiga™對蓼屬和三棱草防效良好。

   

印度尼西亞

   2020年1月  

• Loyant 和 Novlect在印度尼西亞上市。

    

此外,氯氟吡啶酯還在馬來西亞、越南、韓國、斯里蘭卡、多米尼加共和國、厄瓜多爾、秘魯、烏拉圭、巴拿馬、尼加拉瓜等國家和地區(qū)登記。

 

縱觀科迪華在全球登記的氯氟吡啶酯產(chǎn)品,我們發(fā)現(xiàn)如下特點：

(1)從劑型來看,登記的主要劑型有乳油、懸浮劑和可分散油懸浮劑等。

(2)氯氟吡啶酯混用性強,可以與大多數(shù)常用除草劑復(fù)配增效,包括：氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸鉀鹽,噁唑酰草胺、滅草松等。

(3)從登記市場布局來看, 美國仍然是氯氟吡啶酯的主要市場,登記的產(chǎn)品多達10多個,不僅登記了氯氟吡啶酯單劑,還登記了與氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸鉀鹽等復(fù)配產(chǎn)品。

(4)在不同市場的靶標(biāo)作物各不相同,美國、澳大利亞、土耳其、巴西包括國內(nèi)主要應(yīng)用到水稻作物上,但美國也有應(yīng)用于牧場及其它非作物領(lǐng)域,而加拿大則應(yīng)用于榛子和非農(nóng)業(yè)/工業(yè)植被管理中的雜草管理。

  

氯氟吡啶酯專利及合成路徑盤點

▌氯氟吡啶酯全球?qū)＠y(tǒng)計

圖2 含氯氟吡啶酯專利

圖2結(jié)果為美國化學(xué)文摘服務(wù)社(Chemical Abstracts Service ,CAS)檢索而得,由于部分專利未得到公開,因而此結(jié)果為不完全統(tǒng)計。

圖2可以反映,在2017-2019年申請了大量與氯氟吡啶酯相關(guān)的專利,之后開始緩慢下降,一方面是由于經(jīng)歷2017-2019氯氟吡啶酯的研究熱后,對該化合物的研究以及專利的申請熱度有所下降,另一方面是由于專利申請從申請到公開有18個月的間隔期,導(dǎo)致2022-2023年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)不完全,但預(yù)計仍呈下降趨勢。

涉及氯氟吡啶酯專利申請的技術(shù)主題包括活性成分復(fù)配組合物、安全劑組合物、用途、制備方法、衍生物。在該化合物所有專利的技術(shù)主題中,關(guān)于活性成分組合物的專利申請最多,農(nóng)藥復(fù)配可以取得協(xié)同增效,擴大防治譜,延緩抗性產(chǎn)生,提高除草劑安全性等效果,因此,各農(nóng)藥公司比較重視對氯氟吡啶酯的復(fù)配研究。

▌科迪華專利布局

2007年1月12日美國陶氏益農(nóng)申請了氯氟吡啶酯化合物的核心專利WO2007082098,專利名稱6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作為除草劑的用途［6-(Poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides］,該專利同時保護了其相似系列化合物氟氯吡啶酯。

并先后獲得澳大利亞、巴西、英國、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國、俄羅斯、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利、美國專利、中國專利分別為：EP1973881B1、US7314849B2、CN101360713B。中國專利：申請?zhí)枺篫L 201210214781.5；申請日：2007年1月12日；授權(quán)公告號：CN102731381B；授權(quán)公告日：2016年8月17日；專利權(quán)人：美國陶氏益農(nóng)公司；發(fā)明名稱：6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作為除草劑的用途。專利保護到期時間為：2027年1月11日。

WO2007082098的同族專利包括：US2008051596、US2008045734、US7498468、US2007179060、US7314849、TWI396682、MY143535、TW200736224、RU2008125897、KR20080053529、JP2016164142、HK1175455、EP2060566、CA2626103、BR122015016965、BRPI070639、AU2007204825、AR059010等。

在申請化合物專利后,陶氏益農(nóng)對氯氟吡啶酯和其它農(nóng)藥活性成分的復(fù)配進行了大量研究,并進行了專利布局,相關(guān)申請涉及了常用除草劑,陶氏益農(nóng)氯氟吡啶酯復(fù)配組合物專利申請見表1：

表1 陶氏益農(nóng)復(fù)配組合物專利

除活性成分組合物外,氯氟吡啶酯對作物的安全問題也受到了關(guān)注,陶氏益農(nóng)在2012年就申請了氯氟吡啶酯和除草劑安全劑的組合物。除用傳統(tǒng)安全劑外,陶氏益農(nóng)還申請了用其它植物生長激素類除草劑如二氯吡啶酸、二氯喹啉酸、氨氯吡啶酸、氯氨吡啶酸來安全化氯氟吡啶酯的專利。

此外,陶氏益農(nóng)還從制備方法、用途、衍生物等多角度對氯氟吡啶酯進行了專利布局。由此可以看出,跨國公司對其發(fā)明產(chǎn)品的全方位布局。

氯氟吡啶酯作為五氟磺草胺專利過期后的接棒產(chǎn)品,成為了繼五氟磺草胺的之后的又一主流化合物,它的加盟進一步鞏固了陶氏在除草劑市場的地位,為農(nóng)民帶來了更多、更好的選擇,以解決日益嚴(yán)重的雜草抗性問題。

▌合成路線

美國陶氏提出的氯氟吡啶酯的核心路線如下圖3合成方法一,其核心步驟在于吡啶羧酸結(jié)構(gòu)的合成,之后再引入芳基。

圖3 合成方法一

2022年安徽眾邦提出如下圖4合成方法二,該合成方法無需使用昂貴的鈀催化劑和有毒以及環(huán)境不友好的膦配體,采用了一種新的銅催化體系,以銅催化劑、含N配體和相轉(zhuǎn)移催化劑共同作為催化劑體系,能夠以高收率和高純度獲得氯氟吡啶酯,且可放大至公斤級別,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 合成方法二

一些思考

1. 雖然從行業(yè)咨詢機構(gòu)Kynetec 數(shù)據(jù)來看,氯氟吡啶酯在中國市場的市值,相對于科迪華一同推出的氟氯吡啶酯要高,但從市場反饋看,目前氯氟吡啶酯的中國市場逐漸低迷。  而科迪華近期在加拿大獲準(zhǔn)登記上市其系列除草劑,是否意味著氯氟吡啶酯在國外一些市場依然有大的發(fā)展?jié)摿Γ?/P>

2. 氯氟吡啶酯的主要登記作物是水稻,目前并未在全球TOP的水稻種植國全部登記,未來的增長區(qū)域及擴張亟待進一步挖掘？

3. 隨著氯氟吡啶酯產(chǎn)品的抗性增加,未來有可能納入更多復(fù)配及更多元的復(fù)配產(chǎn)品,哪些產(chǎn)品、制劑值得被關(guān)注？

4. 氯氟吡啶酯2027年專利將到期,如何原藥,制劑,相關(guān)中間體,合作代工等方面搶先布局,以提前在其產(chǎn)業(yè)鏈上搶占一杯羹,也是值得相關(guān)企業(yè)思考的。