近10余年來,琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑新產(chǎn)品的持續(xù)上市致其銷售額逐年攀升,已從一類小宗產(chǎn)品飆升至殺菌劑市場前三強(qiáng)。2004-2019年間,其銷售額復(fù)合年增長率高達(dá)21.9%。

目前上市的SDHI類殺菌劑已達(dá)20余個,其中,2019年銷售額過億美元的產(chǎn)品有7個,即氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺、聯(lián)苯吡菌胺、氟唑菌苯胺、吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺。

SDHI類殺菌劑新產(chǎn)品仍源源不斷面市,如先正達(dá)最新上市的氟唑菌酰羥胺、日本住友化學(xué)株式會社的inpyrfluxam、拜耳作物科學(xué)的isoflucypram、富美實(shí)的氟茚唑菌胺等,其市場增長潛力都很大,進(jìn)一步推動該類殺菌劑的市場增長。

據(jù)Phillips McDougall預(yù)測,2024年,SDHI類殺菌劑的銷售額將突破30.00億美元。

01

SDHI類殺菌劑市場概況

1.1  SDHI類殺菌劑市場增長最快,三大產(chǎn)品躋身殺菌劑15強(qiáng)

2019年,全球農(nóng)藥市場總銷售額為676.29億美元,其中殺菌劑銷售額占26.99%,為182.55億美元。甲氧基丙烯酸酯類、三唑類、SDHI類是殺菌劑市場前三強(qiáng),銷售額依次為43.67億、32.12億、23.11億美元。除生物殺菌劑外,SDHI類殺菌劑的同比增長率及2014-2019年復(fù)合年增長率都最高,分別為5.3%及8.5%。

2019年,前十五大殺菌劑的銷售總額為98.08億美元,占?xì)⒕鷦┦袌龅?3.73%。嘧菌酯、代森錳鋅、吡唑醚菌酯位列殺菌劑市場前三甲,銷售額均在10億美元以上。3個SDHI類殺菌劑氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑和啶酰菌胺分別居于第8、12和14位,銷售額為4.91億、4.19億和3.78億元,同比增長率為4.5%、7.2%和3.6%。

1.2  SDHI類殺菌劑市場逐年增長,前七大產(chǎn)品占據(jù)85.29%

自1966年萎銹靈上市以來,SDHI類殺菌劑歷經(jīng)50多年的發(fā)展,但直至2003年啶酰菌胺及后續(xù)二氟吡唑酰胺類產(chǎn)品上市,其市場才得以認(rèn)可,并快速成為殺菌劑市場的一匹黑馬。2004年,SDHI類殺菌劑銷售額突破1億美元,2019年的銷售額達(dá)23.11億美元,占?xì)⒕鷦┦袌龅?2.66%。在2004-2019年的15年間,其復(fù)合年增長率高達(dá)21.93%。

在已上市的17個主要SDHI類殺菌劑中,有7個產(chǎn)品在2019年的銷售額均在1.00億美元以上,銷售總額為19.71億美元,占SDHI類殺菌劑市場的85.29%。

02

SDHI類殺菌劑作用機(jī)理

SDHI類殺菌劑為病原菌呼吸作用抑制劑,通過干擾呼吸電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅱ上的三羧酸循環(huán),抑制線粒體的功能,阻止其產(chǎn)生能量,抑制病原菌生長,最終導(dǎo)致其死亡。

病原菌線粒體呼吸鏈?zhǔn)怯?個酶復(fù)合體(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)組成的電子傳遞體,是需氧生物獲取和儲存能量的關(guān)鍵。

SDHI類殺菌劑作用于病原菌線粒體呼吸電子傳遞鏈上的復(fù)合體Ⅱ,從復(fù)合體Ⅰ至復(fù)合體Ⅲ的中間有一個三羧酸循環(huán),琥珀酸脫氫酶是三羧酸循環(huán)的功能部分,與線粒體電子傳遞鏈相連,催化從琥珀酸氧化到延胡索酸和從泛醌(即輔酶Q)還原到泛醇的偶聯(lián)反應(yīng)；它由黃素蛋白(SDHA)、鐵硫蛋白(SDHB)和另外2種嵌膜蛋白(SDHC、SDHD)等4個亞基組成。SDHA、SDHB組成復(fù)合體Ⅱ的可溶性部分,具有琥珀酸脫氫酶活性；SDHC、SDHD將SDHA、SDHB固定在內(nèi)膜上,且具有泛醌還原酶活性。

SDHI類殺菌劑通過完全或者部分占據(jù)底物泛醌的位點(diǎn),抑制電子從琥珀酸到泛醌的傳遞,阻斷病原菌的能量代謝,抑制病原菌的生長,從而導(dǎo)致其死亡,達(dá)到防治病害的目的。

國際殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)將SDHI類殺菌劑歸類為C2組,其與其他作用機(jī)理的殺菌劑無交互抗性,是殺菌劑抗性治理的重要工具。

03

SDHI類殺菌劑構(gòu)效關(guān)系

化合物結(jié)構(gòu)直接決定著產(chǎn)品的前途命運(yùn),在SDHI類殺菌劑的發(fā)展進(jìn)程中,發(fā)生了數(shù)次重大突破,推動了SDHI類殺菌劑的持續(xù)發(fā)展。

開發(fā)SDHI類殺菌劑的鼻祖是美國有利來路公司,目前,參與開發(fā)的公司有10余家,上市產(chǎn)品有20多個。

迄今,FRAC共列出了24個SDHI類殺菌劑,并根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分成了12個小組,分別為：(1)苯基苯甲酰胺類化合物(3個)：麥銹靈、氟酰胺、滅銹胺；(2)噻吩酰胺類化合物(1個)：異丙噻菌胺；(3)吡啶乙基苯甲酰胺類化合物(1個)：氟吡菌酰胺；(4)苯基環(huán)丁基吡啶酰胺類(1個)：三氟吡啶胺；(5)呋喃酰胺類化合物(1個)：甲呋酰胺；(6)氧硫雜環(huán)己二烯酰胺類化合物(2個)：萎銹靈、氧化萎銹靈；(7)噻唑酰胺類化合物(1個)：噻呋酰胺；(8)吡唑-4-酰胺類化合物(10個)：苯并烯氟菌唑、聯(lián)苯吡菌胺、氟茚唑菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、inpyrfluxam、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、氟唑環(huán)菌胺；(9)N-環(huán)丙基-N-芐基-吡唑-4-酰胺類化合物(1個)：isoflucypram；(10)N-甲氧基-N-苯乙基-吡唑-4-酰胺類化合物(1個)：氟唑菌酰羥胺；(11)吡啶酰胺類化合物(1個)：啶酰菌胺；(12)吡嗪酰胺類化合物(1個)：聯(lián)苯吡嗪菌胺。

其中,吡唑-4-酰胺類化合物最多,有10個之多。從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看,isoflucypram、氟唑菌酰羥胺也可歸屬于吡唑-4-酰胺類化合物。

目前上市的所有SDHI類殺菌劑都是酰胺類化合物,研究人員圍繞官能團(tuán)″酰胺″的羧酸部分、酰胺鍵部分、胺部分,通過變換取代基,開發(fā)了大量的化合物,推動SDHI類殺菌劑迭代升級。

從FRAC列出的SDHI類殺菌劑來看,其羧酸部分主要為：氧硫雜環(huán)己二烯、吡啶、苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、吡嗪等。其中,尤以吡唑環(huán)的加盟,大大提升了產(chǎn)品活性。

一直以來,酰胺鍵部分較為保守,但近年來開發(fā)的2個產(chǎn)品(氟唑菌酰羥胺、isoflucypram)在其N原子上進(jìn)行了取代,收到了不同凡響的效果。

從已知的SDHI類殺菌劑來看,胺部分的取代包括：聯(lián)苯、稠環(huán)、橋鏈、苯基、其他雜環(huán)等。研究人員總結(jié)出胺部分結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要采用的三大策略：并環(huán)策略、聯(lián)苯策略、增長鏈長策略。

縱觀現(xiàn)有的SDHI類殺菌劑,有些結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有里程碑式的意義,取得了五大突破性進(jìn)展。

(1)萎銹靈--SDHI類殺菌劑的開山之作

萎銹靈是首個靶標(biāo)琥珀酸脫氫酶的殺菌劑,它不僅是SDHI類殺菌劑的開山之作,而且具有良好的內(nèi)吸性,開辟了殺菌劑從保護(hù)性向內(nèi)吸性發(fā)展的新賽道。

(2)啶酰菌胺--SDHI類殺菌劑的助推器

啶酰菌胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了兩大突破,不僅在羧酸部分引入吡啶基團(tuán),而且在胺部分引入空間位阻較大的聯(lián)苯基,化合物性能顯著提升。啶酰菌胺是第一個廣譜性的SDHI類殺菌劑,幾乎對所有類型的真菌病害都有效。巴斯夫這一開創(chuàng)性的研究,使SDHI類殺菌劑得到了空前的發(fā)展,高效廣譜的新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn),成為該類殺菌劑實(shí)現(xiàn)快速增長的助推器。

(3)吡唑酰胺類化合物--SDHI類殺菌劑中的最強(qiáng)陣容

SDHI類殺菌劑中的吡唑酰胺是吡唑-4-酰胺,這類化合物占據(jù)了半壁江山,成為該類殺菌劑中的最強(qiáng)陣容。1997年,住友化學(xué)率先上市了吡唑-4-酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑呋吡菌胺；2009-2020年間,共有11個吡唑-4-酰胺類化合物上市。其中,氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑現(xiàn)已領(lǐng)軍市場。

由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似,可模仿蛋白質(zhì)、酶和某些物質(zhì)中的羥基而產(chǎn)生代謝阻礙效應(yīng),從而使化合物擁有優(yōu)良的生物活性。在12個吡唑-4-酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑中,有9個化合物的吡唑環(huán)3-位上引入了二氟甲基基團(tuán)。因此,吡唑-4-酰胺與3-二氟甲基的結(jié)合幾乎成為這類化合物的標(biāo)配。

(4)氟吡菌酰胺--新型橋鏈結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑

SDHI類殺菌劑的作用機(jī)理與抗性機(jī)理相似,FRAC將該類產(chǎn)品歸為同一交互抗性組。但研究發(fā)現(xiàn),在灰霉病菌、多主棒孢、瓜類白粉病菌等病原菌的某些突變基因型中,氟吡菌酰胺與啶酰菌胺之間并無交互抗性。

氟吡菌酰胺為首個新型橋鏈雜環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑(stretch heterocycle amide SDHIs, SHA-SDHI),與大多數(shù)SDHI類殺菌劑不同,其胺部分的N原子不是直接與芳基相連,而是首先與含2個C原子的烴基相連,形成了一個延長的橋鏈,從而使氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結(jié)合模式,導(dǎo)致其與萎銹靈、啶酰菌胺等SDHI類殺菌劑在病原菌的某些突變基因型中無交互抗性。類似氟吡菌酰胺抗性機(jī)理的還有異丙噻菌胺等,這一抗性機(jī)理的發(fā)現(xiàn)將為科研人員打開新的創(chuàng)制思路。

(5)氟唑菌酰羥胺--首次在酰胺鍵上實(shí)現(xiàn)突破

早期的研究表明,SDHI類殺菌劑中的酰胺鍵較為保守。直到2017年先正達(dá)上市了氟唑菌酰羥胺,才顛覆了人們的認(rèn)知。

氟唑菌酰羥胺的酰胺鍵中N原子上進(jìn)行了甲氧基取代后,產(chǎn)品性能更加優(yōu)秀,不僅殺菌譜更廣,環(huán)境特性更好,而且突破性地防治谷物上由鐮刀菌引起的病害。

2020年,拜耳上市了isoflucypram,其酰胺鍵中N原子上取代了環(huán)丙基,該產(chǎn)品將為谷物病害防治樹立新標(biāo)桿。

隨著研究的深入,保守的酰胺鍵不再保守,羧酸部分、胺部分的結(jié)構(gòu)衍生化將持續(xù)活躍,SDHI類殺菌劑″酰胺″基團(tuán)三大部分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化仍大有可為。

04

SDHI類殺菌劑專利概況

目前,全球上市的SDHI類殺菌劑有20多個,其中10余個產(chǎn)品的化合物專利仍在保護(hù)期內(nèi),是專利品種權(quán)重較高的領(lǐng)域。在2022-2033年間,有14個產(chǎn)品的化合物專利到期。尤其是,該類殺菌劑中的多個重磅產(chǎn)品即將專利到期,引發(fā)市場高度關(guān)注。

05

SDHI類殺菌劑中的重點(diǎn)產(chǎn)品

在目前上市的17個主要SDHI類殺菌劑中,有12個產(chǎn)品是2000年以后上市,也是SDHI類殺菌劑市場增長的中堅(jiān)力量。在已上市的SDHI類殺菌劑中,既有已建立市場領(lǐng)先地位的大單品,也有加速增長的后起新秀,它們構(gòu)成了SDHI類殺菌劑中的重點(diǎn)產(chǎn)品。

5.1  氟唑菌酰胺

氟唑菌酰胺(通用名：fluxapyroxad；開發(fā)代號：BAS 700 F、5094351；商品名：Xemium等)是由巴斯夫研發(fā)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑,高效、廣譜、持效、選擇性強(qiáng),具有優(yōu)異的內(nèi)吸傳導(dǎo)性,兼具預(yù)防、治療作用,耐雨水沖刷。能抑制孢子發(fā)芽、芽孢管伸長、菌絲體生長、孢子形成,可用于谷物、大豆、玉米、棉花、油菜、果樹、蔬菜、甜菜、花生、特種作物等近百種作物及草坪,防治許多病害,如由殼針孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄銹菌、絲核菌、核腔菌、鏈格孢菌等病原菌引起的病害。尤其適用于豆類作物,防治由鏈格孢菌引起的病害、灰霉病、銹病、白粉病、殼針孢菌引起的病害,棉花上由立枯絲核菌引起的病害,向日葵和油籽菜上由鏈格孢菌引起的病害等。在所有試驗(yàn)劑量下,對所有作物安全。

氟唑菌酰胺產(chǎn)品既可葉面噴霧,也用于種子處理。

為了延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展,擴(kuò)大防治譜,同時延長產(chǎn)品的生命周期,巴斯夫推出了氟唑菌酰胺的許多復(fù)配產(chǎn)品,如與氟環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、吡唑醚菌酯、氯氟醚菌唑、丙硫菌唑、溴蟲氟苯雙酰胺、氟環(huán)唑+吡唑醚菌酯、吡唑醚菌酯+甲霜靈、吡唑醚菌酯+甲基硫菌靈+甲霜靈、溴蟲氟苯雙酰胺+吡唑醚菌酯+滅菌唑+甲霜靈等的復(fù)配。尤其是與氯氟醚菌唑、溴蟲氟苯雙酰胺等新的專利產(chǎn)品的復(fù)配,將為專利即將到期的氟唑菌酰胺贏得更多市場機(jī)會。

氟唑菌酰胺產(chǎn)品的主要劑型有：乳油、懸浮劑、種子處理懸浮劑等。

氟唑菌酰胺是巴斯夫重點(diǎn)打造的產(chǎn)品,公司計(jì)劃將其引入世界上70多個國家,用于100多種作物。2011年,氟唑菌酰胺率先在英國取得登記,2012年上市。該產(chǎn)品現(xiàn)已在全球絕大多數(shù)主要市場取得登記和上市,包括美國、加拿大、英國、澳大利亞、歐盟25國、巴西、中國、日本、印度、阿根廷、南非、新西蘭等。

氟唑菌酰胺自上市以來,銷售額一路攀升,并于2015年成功超越啶酰菌胺,成為SDHI類殺菌劑中的首席產(chǎn)品,從此一直保持著這一領(lǐng)軍地位。2019年,氟唑菌酰胺的全球銷售額為4.91億美元,同比增長4.5%,2012-2019年的復(fù)合年增長率為26.4%。氟唑菌酰胺現(xiàn)已成為巴斯夫繼吡唑醚菌酯之后的第二大殺菌劑,在全球殺菌劑市場排名第八,是全球谷物、大豆用殺菌劑市場的主力產(chǎn)品。據(jù)巴斯夫預(yù)測,氟唑菌酰胺的年峰值銷售額將達(dá)6.00億歐元。

5.2  苯并烯氟菌唑

在SDHI類殺菌劑市場,先正達(dá)次第推出了吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺四大產(chǎn)品。2019年,這四大產(chǎn)品的銷售總額達(dá)7.21億美元,占SDHI類殺菌劑市場的31.2%。公司于2022年還成功上市了第5個SDHI類殺菌/殺線蟲劑三氟吡啶胺。其中的苯并烯氟菌唑,是先正達(dá)目前最大的SDHI類殺菌劑,是公司繼嘧菌酯之后的第二大殺菌劑,是近年來增長最快的SDHI類殺菌劑之一。

苯并烯氟菌唑(通用名：benzovindiflupyr；開發(fā)代號：SYN545192；商品名：Solatenol等)分子同時含有苯并降冰片烯環(huán)及吡唑酰胺基團(tuán),有力地提升了產(chǎn)品性能。

苯并烯氟菌唑廣譜、高效,持效期長；具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性,能緊密結(jié)合植物蠟質(zhì)層,緩慢滲透到植物組織中。通過葉面噴霧或土壤處理,防治大豆、谷物、玉米、棉花、果樹、蔬菜、甘蔗、馬鈴薯、特種作物、草坪、觀賞植物等的葉面病害和土壤病害。其對大豆上的亞洲大豆銹病,小麥上由殼針孢菌引起的病害(如葉枯病等)以及白粉病、銹病、全蝕病、基腐病,花生黑斑病,玉米小斑病、灰霉病,蘋果黑星病等均有很好的防效。

苯并烯氟菌唑適配性好,與其復(fù)配的殺菌劑有：嘧菌酯、丙環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、丙硫菌唑、啶氧菌酯、環(huán)丙唑醇、嘧菌酯+丙環(huán)唑、環(huán)丙唑醇+苯醚甲環(huán)唑等。其中,苯并烯氟菌唑與嘧菌酯的復(fù)配產(chǎn)品Elatus對巴西亞洲大豆銹病防效優(yōu)異,其以杰出的產(chǎn)品性能榮獲2015年第八屆Agrow Awards″最佳新作物保護(hù)產(chǎn)品獎″。

苯并烯氟菌唑的產(chǎn)品劑型有：乳油、水分散粒劑、可溶液劑、懸乳劑等。

然而,基于持留性和毒性問題,苯并烯氟菌唑被歐盟列入《候選替代物質(zhì)清單》。

2013年5月,先正達(dá)就苯并烯氟菌唑與杜邦(現(xiàn)科迪華)的殺菌劑氟噻唑吡乙酮簽署了全球相互授權(quán)協(xié)議?？频先A將苯并烯氟菌唑與啶氧菌酯復(fù)配,用于巴西大豆等。

2013年,先正達(dá)的苯并烯氟菌唑在玻利維亞、巴拉圭率先上市,2014年3月在巴西上市。該產(chǎn)品亦已在阿根廷、美國、加拿大、墨西哥、烏拉圭、歐盟25國、英國、澳大利亞、中國、新西蘭等國家和地區(qū)上市。

隨著新產(chǎn)品不斷推出,苯并烯氟菌唑持續(xù)擴(kuò)張。2018年以3.91億美元的銷售額成功超越啶酰菌胺,成為SDHI類殺菌劑中的第二大產(chǎn)品；2019年的銷售額為4.19億美元,同比增長7.2%,2014-2019年的復(fù)合年增長率為64.3%。先正達(dá)曾經(jīng)預(yù)測,苯并烯氟菌唑的年峰值銷售額將超過5.00億美元；苯并烯氟菌唑與嘧菌酯的復(fù)配產(chǎn)品Elatus的年峰值銷售額將突破10.00億美元。

苯并烯氟菌唑上市以來,已在全球多個作物領(lǐng)域建立了重要的市場地位,現(xiàn)已成為第三大大豆用殺菌劑、第十大谷物用殺菌劑、第九大玉米用殺菌劑、第八大甘蔗用殺菌劑。

5.3  啶酰菌胺

啶酰菌胺(通用名：boscalid；商品名：Endura、Pristine)的誕生并非一朝一夕。1974年,巴斯夫發(fā)現(xiàn)了酰胺類化合物的活性,并持續(xù)研究,最終于1992年發(fā)現(xiàn)了吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑啶酰菌胺。

啶酰菌胺具有優(yōu)異的預(yù)防作用,并有一定的治療效果?？梢砸种奇咦用劝l(fā)、芽管伸長、附著器形成,對真菌生長的所有其他階段也有效,呈現(xiàn)卓越的耐雨水沖刷和持效性。

啶酰菌胺廣譜、高效,具有內(nèi)吸性和滲透作用,可以通過木質(zhì)部向頂傳輸,主要通過莖葉噴霧,也用于種子處理。

啶酰菌胺主要用于葡萄、果樹、蔬菜、谷物、馬鈴薯、花生、油菜、大豆、其他豆類作物、棉花、向日葵、咖啡、草坪、觀賞植物等,防治由子囊菌、半知菌引起的病害,如白粉病、褐腐病、葉斑病、早疫病、灰霉病、菌核病以及由鏈格孢菌引起的病害等。它對馬鈴薯早疫病、葡萄灰霉病具有優(yōu)異防效。

2002年,巴斯夫首先在智利、韓國、英國登記啶酰菌胺；2003年在巴西、加拿大、德國、美國登記和上市。其后登記和上市的國家還有：澳大利亞、阿根廷、日本、中國、意大利、法國、西班牙等；并覆蓋了歐盟所有成員國。啶酰菌胺現(xiàn)已在全球幾乎所有主要市場登記和銷售,用于100多種作物,防治100多種病害。

在啶菌酰胺的上市產(chǎn)品中,除單劑外,還有許多復(fù)配產(chǎn)品,與其復(fù)配的有效成分包括：吡唑醚菌酯、醚菌酯、氟環(huán)唑、醚菌胺、葉菌唑、嘧菌酯、肟菌酯、咯菌腈、嘧菌環(huán)胺、嘧霉胺、啶菌噁唑、腐霉利、乙嘧酚、異菌脲、硫磺等。

啶酰菌胺的產(chǎn)品性能顯著優(yōu)于之前開發(fā)的SDHI類殺菌劑,基于此,啶酰菌胺上市后,其市場快速增長,2005年即已突破1.00億美元,2014年達(dá)峰值水平3.90億美元,多年蟬聯(lián)SDHI類殺菌劑的榜首。2019年,啶酰菌胺的全球銷售額為3.78億美元,同比增長3.6%,2014-2019年的復(fù)合年增長率為-0.6%。目前,啶酰菌胺在SDHI類殺菌劑市場排名第三,在全球殺菌劑市場排名第十四。

5.4  聯(lián)苯吡菌胺

聯(lián)苯吡菌胺(通用名：bixafen；開發(fā)代號：BYF 00587、F9650；商品名：Aviator Xpro等)是由拜耳研發(fā)的聯(lián)苯基吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑,2003年發(fā)現(xiàn),2006年公開,2010年登記和上市,拜耳生產(chǎn),拜耳和富美實(shí)聯(lián)袂開發(fā)。富美實(shí)從拜耳收購了該產(chǎn)品在美國及加拿大中耕作物上開發(fā)和銷售的獨(dú)家權(quán)利。

聯(lián)苯吡菌胺為廣譜內(nèi)吸性殺菌劑,兼具預(yù)防、治療作用,可抑制孢子發(fā)芽、菌絲生長、孢子形成。專用于葉面噴霧,防治由子囊菌、擔(dān)子菌、半知菌引起的病害,廣泛用于谷物、葡萄、玉米、馬鈴薯、棉花、向日葵、大豆、油菜、甜菜、花生等作物,以及非作物領(lǐng)域。

試驗(yàn)表明,聯(lián)苯吡菌胺對許多病害展現(xiàn)出優(yōu)良防效,如小麥葉枯病、葉銹病、條銹病、眼斑病、黃斑病,大麥網(wǎng)斑病、柱隔孢葉斑病、云紋病、葉銹病,玉米葉枯病、灰葉斑病、褐斑病、白霉病,馬鈴薯早疫病、白霉病,油菜白霉病,花生莖腐病、葉斑病、葉銹病、絲核菌引起的病害,蘋果白粉病等。并能防治對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產(chǎn)生抗性的殼針孢菌引起的病害(如葉斑病等)。

為了延緩抗性發(fā)展,拜耳、富美實(shí)等公司開發(fā)了聯(lián)苯吡菌胺的許多復(fù)配產(chǎn)品,參與復(fù)配的有：丙硫菌唑、戊唑醇、氟吡菌酰胺、肟菌酯、粉唑醇、嘧菌酯、異菌脲、丙硫菌唑+戊唑醇、丙硫菌唑+螺環(huán)菌胺、丙硫菌唑+氟嘧菌酯、丙硫菌唑+肟菌酯、丙硫菌唑+氟吡菌酰胺等。

丙硫菌唑是聯(lián)苯吡菌胺的重要搭檔,兩者的復(fù)配產(chǎn)品以Xpro系列廣泛引入市場。Xpro技術(shù)是市場上主要針對谷物的一項(xiàng)重大創(chuàng)新,采用了被稱為Leafshield的專利乳油制劑系統(tǒng),提高了產(chǎn)品在作物上的覆蓋率,增強(qiáng)了耐雨水沖刷性。

2019年,拜耳防治亞洲大豆銹病的殺菌劑Fox Xpro(肟菌酯+丙硫菌唑+聯(lián)苯吡菌胺)獲得第12屆Agrow Awards中的″最佳配方創(chuàng)新獎″。該配方能最大程度地降低脫靶損失,減少對環(huán)境的影響。

聯(lián)苯吡菌胺產(chǎn)品的劑型主要有：懸浮劑、乳油等。

2010年,聯(lián)苯吡菌胺上市,現(xiàn)已在英國、歐盟23個成員國、澳大利亞、美國、加拿大、巴西、阿根廷、智利等許多國家登記和上市。基于聯(lián)苯吡菌胺的3個產(chǎn)品在我國獲得了僅限出口登記,登記的中文通用名為氯氟聯(lián)苯吡菌胺。

聯(lián)苯吡菌胺上市以來,其市場發(fā)展迅速。2011年的全球銷售額為0.60億美元,2014年增至2.00億美元；2019年的銷售額為2.76億美元,2014-2019年的復(fù)合年增長率為3.3%。拜耳預(yù)計(jì),聯(lián)苯吡菌胺的年峰值銷售額將達(dá)3.00億歐元。

聯(lián)苯吡菌胺現(xiàn)已上市10余年,形成了較為強(qiáng)大的市場地位。目前,其在拜耳殺菌劑市場排名第四,在SDHI類殺菌劑市場排名第四,在全球谷物用殺菌劑市場排名第九。

5.5  氟唑菌苯胺

氟唑菌苯胺(通用名：penflufen；開發(fā)代號：BYF14182；商品名：Emesto、EverGol等)是由拜耳發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)的SDHI類殺菌劑,高權(quán)重專注于種子處理市場,防治許多種傳、土傳、苗后早期病害,是種子處理劑市場的佼佼者。

氟唑菌苯胺具有內(nèi)吸性,兼具預(yù)防、治療作用,持效期長。主要用作種子處理劑,種子處理后,藥劑經(jīng)滲透進(jìn)入發(fā)芽的種子,通過幼株的木質(zhì)部傳導(dǎo)至整個植物,保護(hù)生長的幼苗；也可以土壤施用或溝施。

氟唑菌苯胺低劑量下即可廣泛防治擔(dān)子菌、子囊菌等病原菌引起的病害；保護(hù)谷物、玉米、大豆、油菜、馬鈴薯、棉花、花生、水稻、洋蔥、其他豆類作物等的幼苗免遭由立枯絲核菌引起的種傳、土傳病害侵害,也可以有效防治谷物上由黑粉菌、絲核菌、旋孢腔菌等引起的病害。試驗(yàn)表明,氟唑菌苯胺對馬鈴薯黑痣病,小麥紋枯病,谷物光腥黑穗病、散黑穗病、堅(jiān)黑穗病、根腐病,水稻紋枯病、惡苗病,玉米絲黑穗病,豆類作物、棉花、水稻種腐病、猝倒病等防效較好。氟唑菌苯胺還可以改善作物生長活力,增強(qiáng)作物的抗逆性,提升作物產(chǎn)量和品質(zhì)。另外,該產(chǎn)品還可用于木材防腐。

為了延緩抗性的發(fā)展,拜耳開發(fā)了氟唑菌苯胺的許多復(fù)配產(chǎn)品,與其復(fù)配的有效成分有：丙硫菌唑、噻蟲胺、肟菌酯、丙硫菌唑+甲霜靈、肟菌酯+甲霜靈、丙硫菌唑+噻蟲胺、四唑蟲酰胺+異噻菌胺、甲霜靈+噻蟲胺+肟菌酯、四唑蟲酰胺+異噻菌胺+吡蚜酮等。另外,組合化學(xué)還登記了四元復(fù)配的殺蟲/殺菌劑Full-throttle Box GR(溴氰蟲酰胺+三氟苯嘧啶+異噻菌胺+氟唑菌苯胺)等。

氟唑菌苯胺產(chǎn)品以種子處理懸浮劑為主,也有顆粒劑、種子處理干粉劑等。

2010年,氟唑菌苯胺在澳大利亞取得登記,用于谷物；2012年,在加拿大登記,并率先在全球上市。目前,基于氟唑菌苯胺的產(chǎn)品還在美國、歐盟10國、中國、烏克蘭、日本等國上市。拜耳希望在世界上40多個國家登記和上市氟唑菌苯胺系列產(chǎn)品。

氟唑菌苯胺繼2012年上市以來,市場增長較快。2016年實(shí)現(xiàn)銷售額1.50億美元；2019年的銷售額為1.70億美元,同比增長7.4%,2014-2019年的復(fù)合年增長率為6.3%。

氟唑菌苯胺現(xiàn)已成為SDHI類殺菌劑市場的第五大產(chǎn)品,拜耳果蔬用殺菌劑市場的領(lǐng)先產(chǎn)品。

5.6  吡唑萘菌胺

吡唑萘菌胺(通用名：isopyrazam；商品名：IZM、Seguris等)是先正達(dá)發(fā)現(xiàn)、開發(fā)并生產(chǎn)的吡唑酰胺類殺菌劑,含有4個光學(xué)異構(gòu)體。其中,2個順式異構(gòu)體占70%～100%,2個反式異構(gòu)體占30%～0%。

吡唑萘菌胺因其獨(dú)特的雙環(huán)結(jié)構(gòu)(吡唑環(huán)、苯并降冰片烯環(huán)),賦予該產(chǎn)品廣泛的殺菌譜和較好的親脂性,可以與作物蠟質(zhì)層及真菌作用位點(diǎn)緊密結(jié)合,實(shí)現(xiàn)較好的耐雨水沖刷、抗紫外光解、預(yù)防殺菌活性以及較長的持效作用；其在葉片內(nèi)還可以跨層傳導(dǎo)。

吡唑萘菌胺廣譜、高效,持效期長,以保護(hù)作用為主,兼有治療活性,并提供增產(chǎn)功能。主要用于谷物、油菜、果樹(梨果、香蕉等)、蔬菜、馬鈴薯、蕓苔、葫蘆、觀賞植物等,防治許多真菌病害,如小麥葉斑病、褐銹病、條銹病,大麥網(wǎng)斑病、云紋病、銹腐病、柱隔孢葉斑病,梨果黑星病、白粉病,蔬菜白粉病、葉斑病、銹病,油菜菌核病、黑脛病,香蕉黑條葉斑病等；對殼針孢屬真菌防效尤佳。

吡唑萘菌胺單劑產(chǎn)品主要包括：A15149W、IZM、Reflect、Seguris、Seguris Flexi、Zulu等；主要復(fù)配產(chǎn)品有：Bontima、Cebara、Concorde(吡唑萘菌胺+嘧菌環(huán)胺),Seguris(吡唑萘菌胺+氟環(huán)唑),Reflect Xtra、Symetra、Symetra Flex、綠妃(吡唑萘菌胺+嘧菌酯),Embrelia、Reflect Top、美實(shí)多®、盼立美®(吡唑萘菌胺+苯醚甲環(huán)唑),Prizm、Polarize(吡唑萘菌胺+丙硫菌唑)等。

吡唑萘菌胺主要劑型有：乳油、懸浮劑等。

2010年初,吡唑萘菌胺在英國首獲登記；繼而在愛爾蘭、新西蘭登記；同年,在3國上市。其后,吡唑萘菌胺還在德國、阿根廷、中國、墨西哥取得登記。吡唑萘菌胺現(xiàn)已拓展至全球30多個國家和地區(qū)的20多種作物上,尚未在美國、加拿大等國登記,其在歐盟的登記已被撤銷。

2020年12月,歐洲化學(xué)品管理局風(fēng)險(xiǎn)評估委員會得出結(jié)論,吡唑萘菌胺符合歸類為生殖毒性1B的標(biāo)準(zhǔn)。2022年5月18日,歐盟委員會發(fā)布法規(guī)(EU)2022/782號條例,撤銷對吡唑萘菌胺的登記,2022年6月8日起生效。條例要求,各成員國應(yīng)在2022年9月8日之前撤銷對含有吡唑萘菌胺的制劑產(chǎn)品的登記。根據(jù)第1107/2009號條例(EC)第46條,授予各成員國的任何寬限期應(yīng)于2022年12月8日到期。

2016年,吡唑萘菌胺的全球銷售額為0.40億美元；2019年的銷售額為1.29億美元,2014-2019年的復(fù)合年增長率為5.4%。先正達(dá)預(yù)計(jì),吡唑萘菌胺的年峰值銷售額將達(dá)1.50億美元。

5.7  氟唑環(huán)菌胺

氟唑環(huán)菌胺(通用名：sedaxane；商品名：Vibrance、根穗寶等)是由先正達(dá)發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑(2個反式異構(gòu)體占80%～100%,2個順式異構(gòu)體占20%～0%),是先正達(dá)開發(fā)的專用種子處理劑中的第1個有效成分,現(xiàn)已成為超億美元的產(chǎn)品。

氟唑環(huán)菌胺高效、廣譜,具有保護(hù)和治療作用,并以保護(hù)作用為主,其內(nèi)吸性比吡唑萘菌胺更好。適用于谷物、大豆、玉米、高粱、果樹、蔬菜、甘蔗、馬鈴薯、棉花、油菜、水稻、花生、甜菜、芥菜等作物,防治許多土傳、種傳病害及早期葉面病害,如種腐病,由立枯絲核菌引起的苗枯病、猝倒病,由散黑粉菌引起的散黑穗病,絲黑穗病,馬鈴薯種傳黑痣病、銀腐病、莖腐病等。氟唑環(huán)菌胺對難以檢測的、侵襲性病原菌絲核菌防效優(yōu)異。

氟唑環(huán)菌胺可以從種子滲透到周圍土壤,其在不同類型土壤中的移動性較好,可以均勻分布于作物整個根系,并對種子、根系、基莖部形成保護(hù)圈,對作物根系提供長效保護(hù)；并能提高作物根系活力,促進(jìn)根系生長,降低非光化學(xué)淬滅,使作物增產(chǎn)。研究表明,在低溫脅迫下,氟唑環(huán)菌胺作為種衣劑比戊唑醇具有更高的安全性。

為了延緩抗性發(fā)展,擴(kuò)大防治譜,進(jìn)一步提高產(chǎn)品的治療、保護(hù)、保健作用,先正達(dá)開發(fā)了基于氟唑環(huán)菌胺的許多復(fù)配產(chǎn)品。這些產(chǎn)品從二元到七元不等,參與復(fù)配的有效成分包括：殺蟲劑噻蟲嗪,殺菌劑甲霜靈、精甲霜靈、苯醚甲環(huán)唑、咯菌腈、嘧菌酯、氟唑菌酰羥胺、雙炔酰菌胺、噻菌靈、四唑吡氨酯,殺線蟲劑巴斯德桿菌Pn1,植物生長調(diào)節(jié)劑糠氨基嘌呤、赤霉酸、吲哚基丁酸等。先正達(dá)通過對這些有效成分及其含量的排列組合,滿足不同細(xì)分市場的差異化需求,實(shí)現(xiàn)對廣泛作物上許多種傳和土傳病害、線蟲及苗期病蟲害的有效防控。

2010年,先正達(dá)在澳大利亞首先登記了氟唑環(huán)菌胺產(chǎn)品。2011年,公司在阿根廷上市了Vibrance(氟唑環(huán)菌胺+苯醚甲環(huán)唑+咯菌腈+噻蟲嗪)；同年,Vibrance榮獲Agrow Awards中的″最佳植保新產(chǎn)品″獎。氟唑環(huán)菌胺還在加拿大、美國、歐盟21國、英國、智利、中國、巴基斯坦等國登記和上市。

氟唑環(huán)菌胺繼2011年上市以來,取得了較好的市場增長,2019年實(shí)現(xiàn)銷售額1.08億美元,同比增長4.7%,2014-2019年的復(fù)合年增長率為2.6%。Vibrance系列(氟唑環(huán)菌胺)與Cruiser(噻蟲嗪)、Fortenza(溴氰蟲酰胺)等產(chǎn)品一道,成為先正達(dá)種子處理劑市場增長的主要貢獻(xiàn)者。

5.8  氟吡菌酰胺

氟吡菌酰胺(通用名：fluopyram；開發(fā)代號：AE C656948、USF2015；商品名：Luna等)是由拜耳發(fā)現(xiàn)和開發(fā)、2009年首次報(bào)道的吡啶乙基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑,現(xiàn)由拜耳生產(chǎn),拜耳、巴斯夫等多家公司參與市場開發(fā)。

氟吡菌酰胺為新型橋鏈雜環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑,正是這一″柔性鏈″的存在,使得氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結(jié)合模式,而且,當(dāng)靶標(biāo)位點(diǎn)發(fā)生突變時,其空間構(gòu)象能隨之調(diào)整,并結(jié)合上去,仍然顯示活性。因此,氟吡菌酰胺不僅與其他類型的殺菌劑無交互抗性,而且針對病原菌的某些突變基因型,其與啶酰菌胺等其他SDHI類殺菌劑也無交互抗性,非常適用于病害的抗性治理。

氟吡菌酰胺為廣譜、高效、內(nèi)吸性殺菌劑,提供保護(hù)和治療作用,具有滲透性,持效期長?？捎糜诠任?、玉米、蔬菜、葡萄、梨果、核果、香蕉、馬鈴薯、油菜、花生、特種作物及其他大田作物等70多種作物,也可用于工業(yè)植被、園藝植物等,防治灰霉病、白粉病、菌核病、褐腐病等,也可以防治香蕉葉斑病、大豆猝死綜合癥等。作為殺菌劑的氟吡菌酰胺,同時可有效防治線蟲的侵害,它是第一個SDHI類殺線蟲劑,也是第一個對使用者和環(huán)境低毒的殺線蟲劑。而且,氟吡菌酰胺還能提高農(nóng)產(chǎn)品的可儲存性,延長它們的貨架壽命。

作為殺菌劑,氟吡菌酰胺能抑制真菌孢子萌發(fā)、芽管伸長、菌絲生長、芽孢形成。在植物體內(nèi),氟吡菌酰胺可在木質(zhì)部傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)移。

氟吡菌酰胺單獨(dú)使用或與其他殺菌劑復(fù)配,在低劑量下即有非常好的藥效。葉面處理、種子處理皆可。

拜耳幾大著名殺菌劑丙硫菌唑、肟菌酯、戊唑醇等都攜手氟吡菌酰胺,組成性能更加強(qiáng)大的復(fù)配產(chǎn)品。氟吡菌酰胺還與吡蟲啉復(fù)配,成為性能獨(dú)特的殺線蟲/殺蟲劑。氟吡菌酰胺的配伍產(chǎn)品還包括苯醚甲環(huán)唑、嘧霉胺、聯(lián)苯吡菌胺、三唑醇、三乙膦酸鋁、堅(jiān)強(qiáng)芽孢桿菌I-1582株系、丙硫菌唑+戊唑醇、丙硫菌唑+肟菌酯、丙硫菌唑+聯(lián)苯吡菌胺等。

氟吡菌酰胺產(chǎn)品涉及多種劑型,如懸浮劑、懸乳劑、乳油、種子處理懸浮劑等。

拜耳推出的路富達(dá)®(41.7%氟吡菌酰胺懸浮劑)具有很強(qiáng)的殺線蟲活性,在提高了殺線蟲劑用藥安全性的同時,也減少了農(nóng)藥使用量。經(jīng)藥劑處理后,線蟲蟲體僵直成針狀,活動力急劇下降。如香蕉穿孔線蟲或根結(jié)線蟲受藥后,開始活動緩慢,處理后30 min初顯癥狀,1～2 h后變得完全麻痹不動。

路富達(dá)®在土壤中緩慢而均勻地分布在根際土壤層,從而有效而長時間保護(hù)植物根系免于線蟲侵害?？捎糜诜乐胃Y(jié)線蟲、根腐線蟲、穿孔線蟲、毛刺線蟲、刺線蟲、劍線蟲、環(huán)線蟲、胞囊線蟲等多種線蟲。由于其具有內(nèi)吸性和殺真菌活性,土壤施用后還可防治葉部病害,如鏈格孢屬引起的病害、白粉病及菌核病等,甚至能防治地上線蟲。路富達(dá)®可在多種種植環(huán)境(大棚/露天)下應(yīng)用,并適用于多種施藥方法(滴灌、灌根、溝施、土壤混施等)。

因收購孟山都的需要,拜耳基于氟吡菌酰胺的種子處理劑Copeo和IleVO剝離給了巴斯夫。

氟吡菌酰胺最初被開發(fā)為殺菌劑,2012年,Luna系列殺菌劑在美國上市。氟吡菌酰胺還以殺線蟲劑上市,商品名為Velum、Verango等；Verango于2013年在洪都拉斯上市,2014年在哥斯達(dá)黎加上市。迄今,氟吡菌酰胺已在全球60多個國家和地區(qū)登記和上市,用于70多種作物。這些登記和上市的國家包括：美國、加拿大、墨西哥、中國、土耳其、洪都拉斯、哥斯達(dá)黎加、哥倫比亞、歐盟25個成員國、英國、澳大利亞、智利、以色列、巴西等。

2012年上市的氟吡菌酰胺,2019年實(shí)現(xiàn)銷售額為0.87億美元,2014-2019年的復(fù)合年增長率為2.2%。

氟吡菌酰胺現(xiàn)已在果蔬用殺菌劑等市場建立了較強(qiáng)的市場地位。在2019年拜耳果蔬用殺菌劑市場,法國葡萄用殺菌劑市場,美國葡萄、馬鈴薯、梨果用殺菌劑市場,全球油菜用殺菌劑市場等,氟吡菌酰胺均處于領(lǐng)先地位。拜耳預(yù)計(jì),氟吡菌酰胺的年峰值銷售額將達(dá)2.00億歐元。

5.9  氟唑菌酰羥胺

氟唑菌酰羥胺(通用名：pydiflumetofen；開發(fā)代號：SYN545974；商品名：Adepidyn、Miravis等)是先正達(dá)科研人員歷時10年、耗資3.5億美元、篩選9,105個化合物后,于2008年發(fā)現(xiàn)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。該產(chǎn)品于2017年上市,2020年登陸中國市場,是先正達(dá)成功上市的第4個SDHI類殺菌劑。2018年獲得中國化工科技進(jìn)步獎。

氟唑菌酰羥胺高效、廣譜,用于谷物、玉米、大豆、蔬菜、花生、油菜、藜麥、瓜類、干豌豆和豆類、果樹、特種作物、草坪、觀賞植物等,防治由鐮刀菌、尾孢菌、葡萄孢菌、鏈格孢菌等許多病原菌引起的病害,如白粉病、葉斑病、褐斑病、靶斑病、網(wǎng)斑病、云紋病、葉枯病、灰霉病、赤霉病、惡苗病、菌核病、黑脛病、早疫病、黑星病、瘡痂病等。主要通過葉面噴霧,也用于種子處理。

氟唑菌酰羥胺分子中獨(dú)有的N-甲氧基結(jié)構(gòu),使其打破了傳統(tǒng)SDHI類殺菌劑的界限,能夠防治除卵菌、細(xì)菌以外的60%的作物病害。氟唑菌酰羥胺對葉斑病、白粉病活性很高；對難以防治的由葡萄孢菌、核盤菌、棒孢菌等病原菌引起的病害高效；防治谷物上由鐮刀菌引起的病害,如赤霉病等,是目前SDHI類殺菌劑中唯一高效防治赤霉病的藥劑,并能顯著降低DON毒素；而且具有植物健康作用,提供持久的綠葉保持作用,保葉更保穗,顯著提高作物產(chǎn)量和品質(zhì)。

氟唑菌酰羥胺能夠與葉片蠟質(zhì)層快速緊密結(jié)合,施藥后6小時80%的藥劑進(jìn)入葉片蠟質(zhì)層,同時有少量進(jìn)入植物體內(nèi),保護(hù)性更好,從容應(yīng)對各種外界環(huán)境,保證更持久的防效。該產(chǎn)品具有較好的耐雨水沖刷性。

為了延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展,進(jìn)一步擴(kuò)大防治譜,先正達(dá)開發(fā)了氟唑菌酰羥胺的許多復(fù)配產(chǎn)品,配伍產(chǎn)品包括：苯醚甲環(huán)唑、丙環(huán)唑、咯菌腈、嘧菌酯+丙環(huán)唑、嘧菌酯+咯菌腈+氟唑環(huán)菌胺+精甲霜靈等。

氟唑菌酰羥胺系列產(chǎn)品的劑型有：懸浮劑、懸乳劑、種子處理懸浮劑等。

2016年,氟唑菌酰羥胺在阿根廷首獲登記,2017年上市。氟唑菌酰羥胺現(xiàn)已在全球50多個國家登記,用于100多種作物,防治30多種主要病害。其市場覆蓋阿根廷、烏拉圭、新西蘭、智利、美國、加拿大、韓國、澳大利亞、危地馬拉、薩爾瓦多、多明尼加共和國、贊比亞、中國、日本、巴西等國。據(jù)先正達(dá)介紹,氟唑菌酰羥胺產(chǎn)品未來將拓展到全球70多個國家。

氟唑菌酰羥胺繼2017年上市以來,市場快速增長,2021年的銷售額約達(dá)3.00億美元。先正達(dá)預(yù)計(jì),氟唑菌酰羥胺的年峰值銷售額將突破10.00億美元。

06

SDHI類殺菌劑中的潛力產(chǎn)品

SDHI類殺菌劑的市場增長主要得益于新產(chǎn)品的持續(xù)推出,尤其是2000年以后上市的產(chǎn)品,掀起了SDHI類殺菌劑的研發(fā)高潮。其中,有些新產(chǎn)品很快表現(xiàn)出重磅實(shí)力,有些新產(chǎn)品在逐漸釋放市場潛能,還有些新產(chǎn)品即將上市,從它們的產(chǎn)品性能來看,已然可以樂觀期待其市場前景。正是這些潛力產(chǎn)品,增強(qiáng)了SDHI類殺菌劑的發(fā)展后勁。

6.1  異丙噻菌胺

異丙噻菌胺(通用名：isofetamid；商品名：Kenja、Kabuto等)是石原產(chǎn)業(yè)株式會社2005年發(fā)現(xiàn)的新型噻吩酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑,其廣譜,高效,具有保護(hù)、治療、滲透(或局部內(nèi)吸)作用,能有效控制子囊菌、半知菌,防治許多葉面和土傳病害。主要用于果樹、蔬菜、葡萄、油菜、矮生莓類和漿果、草坪等,防治由核盤菌、葡萄孢菌、鏈核盤菌等病原菌引起的病害,如灰霉病、菌核病、白粉病、炭疽病、蘋果黑星病、果腐病、褐腐病、花枯病、炭疽病、草坪幣斑病等。試驗(yàn)結(jié)果表明,異丙噻菌胺在灰霉病、菌核病、草坪幣斑病防治和抗性管理方面具有較好的效果。

異丙噻菌胺對天敵、有益昆蟲無影響,推薦劑量下使用對作物安全；但對鳥類和小型野生哺乳動物有毒,對部分水生生物有毒。試驗(yàn)結(jié)果表明,只要按照標(biāo)簽說明使用,異丙噻菌胺對人類健康和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)可以接受。

針對異丙噻菌胺的產(chǎn)品登記,美國環(huán)保署與加拿大有害生物管理局開展了聯(lián)合評審。2014年以來,異丙噻菌胺已在加拿大、美國、歐盟、日本、韓國、澳大利亞、新西蘭、巴西、中國等國家和地區(qū)取得登記。該產(chǎn)品將主要瞄準(zhǔn)歐洲、日本、加拿大、美國等市場。

異丙噻菌胺產(chǎn)品主要為懸浮劑,既有單劑,也有與戊唑醇等的復(fù)配產(chǎn)品。

2014年上市的異丙噻菌胺,2019年的銷售額不足3,000萬美元,2014-2019年的復(fù)合年增長率為76.2%。

6.2  聯(lián)苯吡嗪菌胺

聯(lián)苯吡嗪菌胺(通用名：pyraziflumid)是由日本農(nóng)藥株式會社研發(fā)的吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑,分子中還引入了聯(lián)苯基團(tuán),從而賦予產(chǎn)品優(yōu)秀的性能。

聯(lián)苯吡嗪菌胺高效,廣譜,具有較好的內(nèi)吸性,兼具預(yù)防、治療作用。其對子囊菌、擔(dān)子菌提供優(yōu)異的生物活性,主要用于玉米、油菜、水稻、蔬菜、葡萄、梨果、草坪等,通過葉面噴霧,防治白粉病、灰霉病、菌核病、瘡痂病、環(huán)斑病、斑點(diǎn)病、幣斑病等。試驗(yàn)證明,聯(lián)苯吡嗪菌胺對甘藍(lán)菌核病、草莓灰霉病、黃瓜白粉病和灰霉病、番茄葉霉病等均有較好的防效。耐雨水沖刷。

2018年3月,3個聯(lián)苯吡嗪菌胺產(chǎn)品在日本取得登記,分別為：用于蔬菜的PARADE® 20FL、用于果樹的PARADE®15FL、用于草坪的DECIDE®FL；同年上市。2018年,聯(lián)苯吡嗪菌胺在韓國取得登記,繼而上市。該產(chǎn)品還將在美國、加拿大等更多國家登記和推廣。

公司預(yù)計(jì),聯(lián)苯吡嗪菌胺在日本市場的年峰值銷售額將達(dá)15億～20億日元(約為0.15億美元),在國際市場的年峰值銷售額約為0.20億美元。

6.3  isoflucypram

Isoflucypram(開發(fā)代號：BCS-CN88460；商品名：Tiviant、iblon等)是由拜耳研發(fā)和上市的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑。其分子中的酰胺鍵部分引入了環(huán)丙基,從而提升了產(chǎn)品性能。在目前上市的SDHI類殺菌劑中,isoflucypram和氟唑菌酰羥胺是僅有的2個在酰胺鍵部分引入取代基的化合物。

Isoflucypram廣譜,高效,用藥量低,具有出色的谷物病害控制效果,持效期長。能有效防治許多主要的谷物病害,如小麥黃斑病、葉枯病、白粉病、條銹病、葉銹病,大麥網(wǎng)斑病、葉斑病、葉銹病等。Isoflucypram還可延長谷物灌漿時間,使作物更健康,從而提升作物產(chǎn)量。據(jù)稱,isoflucypram將為谷物病害(如葉枯病等)防治樹立新標(biāo)桿。

2019年,isoflucypram在新西蘭率先取得登記；2020年,在新西蘭上市,商品名為Vimoy iblon。該產(chǎn)品用于防治大麥、小麥、黑麥等作物上的許多病害,并能提高谷物產(chǎn)量和品質(zhì)。該產(chǎn)品還將在其他許多重要的谷物生產(chǎn)國登記和上市。

據(jù)Phillips McDougall預(yù)測,isoflucypram的年峰值銷售額將達(dá)3.00億美元。

6.4  inpyrfluxam

Inpyrfluxam(開發(fā)代號：S-2399；商品名：Indiflin)是由日本住友化學(xué)株式會社研發(fā)的SDHI類殺菌劑,其分子中同時擁有吡唑-4-酰胺和茚基基團(tuán),從而優(yōu)化了產(chǎn)品性能。住友化學(xué)認(rèn)為,inpyrfluxam有望成為重磅殺菌劑。

Inpyrfluxam廣譜,高效,具有內(nèi)吸性和葉面滲透作用。主要用于谷物、玉米、水稻、高粱、大豆、油菜、甜菜、花生、蘋果樹、園藝植物等,防治由絲核菌引起的病害及其他許多真菌病害,如水稻紋枯病、亞洲大豆銹病、大豆猝死綜合癥、谷物銹病(如小麥葉銹病等)、大麥網(wǎng)斑病、蘋果黑星病、馬鈴薯黑痣病、甜菜根腐病和葉枯病、油菜黑脛病等,尤其在控制大豆、小麥銹病方面表現(xiàn)突出。Inpyrfluxam還能提高作物產(chǎn)量。既可葉面噴霧,也用于種子處理。

住友化學(xué)不僅推出了inpyrfluxam的單劑產(chǎn)品,還上市了inpyrfluxam分別與戊唑醇、丙硫菌唑、噻唑菌胺、噻唑菌胺+甲霜靈等的復(fù)配產(chǎn)品；制劑產(chǎn)品主要為懸浮劑。

2020年初,inpyrfluxam在日本率先取得登記,商品名為Kaname Flowable,用于園藝植物,2020年3月在日本上市。Inpyrfluxam也已在美國、加拿大取得登記,這是由兩國聯(lián)合評估完成。Inpyrfluxam還在巴西、阿根廷取得了登記；該產(chǎn)品在歐盟的登記懸而未決；目前尚未在我國登記。

住友化學(xué)快速推進(jìn)inpyrfluxam產(chǎn)品在全球的登記和上市,公司預(yù)計(jì),inpyrfluxam的年峰值銷售額將達(dá)2.00億美元。

6.5  氟茚唑菌胺

氟茚唑菌胺(通用名：fluindapyr；開發(fā)代號：IR9792、F9990)是意大利意賽格發(fā)現(xiàn)、意賽格和富美實(shí)共同開發(fā)(2012年簽署協(xié)議)的新型SDHI類殺菌劑。2020年,富美實(shí)從意賽格收購了氟茚唑菌胺的全球權(quán)利。

與住友化學(xué)上市的inpyrfluxam一樣,氟茚唑菌胺分子中也同時含有吡唑酰胺與茚基基團(tuán),兩者僅差一個氟原子。氟茚唑菌胺未來也有望成為重磅殺菌劑。

氟茚唑菌胺為內(nèi)吸性殺菌劑,廣譜,高效,持效期長,具有保護(hù)、治療、鏟除活性,對許多重要病害展現(xiàn)出優(yōu)異的防效,尤其是銹病。主要用于谷物、大豆、水稻、玉米、蔬菜、油菜、堅(jiān)果樹、葡萄、甘蔗、草坪、觀賞植物等,葉面噴霧,防治由殼針孢屬、鏈格孢屬、核盤菌、炭疽病菌、灰葡萄孢菌、尾孢屬、棒孢屬等病原菌引起的病害,如亞洲大豆銹病、銹病、稻瘟病、紋枯病、葉枯病、花腐病、白粉病、灰霉病、菌核病、炭疽病、瘡痂病等；還能提高作物產(chǎn)量。

氟茚唑菌胺兼容性好,可與其他許多殺菌劑復(fù)配或預(yù)混。與其復(fù)配的有效成分包括：四氟醚唑、粉唑醇、丙硫菌唑、苯醚甲環(huán)唑、嘧菌酯+粉唑醇等。制劑產(chǎn)品主要有懸浮劑、乳油等。

2019年12月,意賽格基于氟茚唑菌胺的制劑產(chǎn)品Zaltus(氟茚唑菌胺+四氟醚唑)在巴拉圭率先取得登記。2021年5月14日,富美實(shí)包括原藥在內(nèi)的7個氟茚唑菌胺產(chǎn)品在美國獲準(zhǔn)登記,用于大田作物、特種作物、草坪等,防治許多病害。富美實(shí)亦已向巴西、阿根廷、歐盟等國家和地區(qū)申請登記氟茚唑菌胺。目前,該產(chǎn)品正在我國開展登記,試驗(yàn)結(jié)果表明,42%氟茚唑菌胺懸浮劑對黃瓜白粉病、番茄灰霉病的防效較好。

富美實(shí)預(yù)計(jì),氟茚唑菌胺的年峰值銷售額將達(dá)3.50億美元。

6.6  三氟吡啶胺

三氟吡啶胺(通用名：cyclobutrifluram；開發(fā)代號：A22417；商品名：Tymirium®)是先正達(dá)歷時10余年成功推出的新型SDHI類殺菌劑,是該類產(chǎn)品中繼氟吡菌酰胺之后的又一重磅殺菌/殺線蟲劑,也是繼啶酰菌胺之后的第2個吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。

三氟吡啶胺由(1S,2S)-對映體與(1R,2R)-對映體組成,前者的含量不低于80%。該產(chǎn)品存在4種晶型,其中B、C為穩(wěn)定晶型。

三氟吡啶胺為病原菌呼吸作用抑制劑；同時,通過干擾呼吸作用,使線蟲幼蟲麻痹,從而導(dǎo)致細(xì)胞中能量耗盡,并能抑制蟲卵孵化。

三氟吡啶胺廣譜、高效,對所有主要作物提供持久保護(hù),使其免遭難以發(fā)現(xiàn)、卻極具破壞性的線蟲和土傳病害的侵害,尤其是鐮刀菌的侵害。該產(chǎn)品不僅保護(hù)植物根部免受侵襲,并能傳輸至植物的地上部分,防治早期病害。

三氟吡啶胺主要用于玉米、大豆、谷物、水稻、黃瓜、番茄、甜菜、馬鈴薯、棉花等許多作物,防治根結(jié)線蟲、胞囊線蟲、短體線蟲、癭線蟲、粒線蟲、滑刃線蟲、松樹線蟲、環(huán)形線蟲、莖線蟲、螺旋線蟲等,對鐮刀菌引起的真菌病害(如谷物冠腐病等)防效優(yōu)異。種子處理、土壤處理均可,用量低,使用方便,且與其他許多植保產(chǎn)品高度兼容。

先正達(dá)強(qiáng)調(diào),使用基于三氟吡啶胺的Tymirium®技術(shù),可以有效控制土壤傳播病害與植物寄生線蟲,保護(hù)土壤生物多樣性,促進(jìn)土壤健康。受到保護(hù)的作物根系更加強(qiáng)大,能夠支持土壤結(jié)構(gòu)和土壤有機(jī)物的健康發(fā)展,提高對養(yǎng)分、水分的利用率,并提升作物對生物和非生物脅迫的耐受力,提高作物產(chǎn)量。Tymirium®技術(shù)具有高度的選擇性,對益蟲、傳粉昆蟲、微生物群落的影響極小,有助于保護(hù)生物多樣性。Tymirium®技術(shù)將在免耕和保護(hù)性耕作體系中發(fā)揮重要作用。

2021年,先正達(dá)向巴西、澳大利亞等多個國家提交了三氟吡啶胺的登記申請。該產(chǎn)品已率先在薩爾瓦多取得登記,2022年在阿根廷獲準(zhǔn)登記,2023年將在中國取得登記。

基于三氟吡啶胺的產(chǎn)品將在未來幾年內(nèi)以不同的商品名上市,用于全球60多個國家、面向100多種作物推出。其中,Vaniva®(在特定的市場上或?yàn)镋vidis®)將應(yīng)用于土壤解決方案,為馬鈴薯、番茄、香蕉、甘蔗等許多作物提供早期保護(hù),并可與滴灌、澆灌、溝施等多種應(yīng)用方式相兼容；Victrato®將應(yīng)用于種子處理解決方案,保護(hù)大豆、玉米、谷物、棉花、水稻等作物。

三氟吡啶胺的推出,使先正達(dá)在線蟲和土傳病害防控以及土壤健康領(lǐng)域又向前邁進(jìn)了一步。據(jù)Phillips McDougall預(yù)測,三氟吡啶胺的年峰值銷售額將達(dá)5.00億美元。

07

SDHI類殺菌劑抗藥性

盡管SDHI類殺菌劑對許多病原菌具有很高的殺菌活性,但由于它們作用位點(diǎn)單一,而且靶標(biāo)蛋白存在較高的變異性,因此,FRAC將SDHI類殺菌劑歸為中等至高抗性風(fēng)險(xiǎn)藥劑,并屬于同一交互抗性組。

早在1970年,就有文獻(xiàn)報(bào)道了首例對SDHI類殺菌劑產(chǎn)生抗性的真菌突變體。隨著該類殺菌劑的長期、廣泛使用,其抗性問題日益凸顯,甚至有些品種可能還未上市便已產(chǎn)生抗性。因此,抗藥性研究是延緩SDHI類殺菌劑抗性發(fā)展及研發(fā)新產(chǎn)品的重要基礎(chǔ)。

琥珀酸脫氫酶(SDH)即線粒體復(fù)合體Ⅱ,由4個亞基(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)組成,在SDH基因中,病原菌靶標(biāo)位點(diǎn)因基因突變而產(chǎn)生抗性。根據(jù)相關(guān)的研究報(bào)道及FRAC的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,目前,已經(jīng)有20多種病原菌對SDHI類殺菌劑產(chǎn)生了抗性,其中有18種在田病原菌產(chǎn)生了抗性。

研究發(fā)現(xiàn),病原菌對SDHI類殺菌劑的抗性主要由SDH亞基上氨基酸突變所致,突變后的氨基酸降低了藥劑與琥珀酸脫氫酶的結(jié)合能力。這些抗性菌株的主要突變位點(diǎn)集中在SDHB、SDHC、SDHD等3個亞基上,尚未發(fā)現(xiàn)SDHA亞基發(fā)生抗藥性突變。

為了延緩SDHI類殺菌劑的抗性發(fā)展,農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中必須采取有效的抗性管理措施。FRAC建議：按照生產(chǎn)商推薦的有效劑量和安全間隔期使用；嚴(yán)格限制SDHIs的用藥次數(shù),每生長季最多用藥3次；SDHI類殺菌劑用于復(fù)配或桶混時,其配伍產(chǎn)品即便單獨(dú)使用也必須對靶標(biāo)病害提供滿意的防效,并且作用機(jī)理不同；應(yīng)該預(yù)防性地使用SDHI類殺菌劑,或在病害發(fā)生早期施藥；新藥劑大面積應(yīng)用前及時建立靶標(biāo)病原菌的敏感基線,且對田間抗性情況進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測,并及時治理。

FRAC指出,兩種或多種SDHI類殺菌劑復(fù)配時,它們或許能提供更好的防效,但不能作為抗性治理策略,必須視為一種產(chǎn)品來考慮。

08

SDHI類殺菌劑市場前景

近年來,SDHI類殺菌劑增長迅猛,這主要受到新產(chǎn)品上市的強(qiáng)勁驅(qū)動,尤其是2000年以后,涌現(xiàn)出許多重磅產(chǎn)品和重磅潛力產(chǎn)品。如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺,以其廣譜殺菌活性,年銷售額均已超越3.00億美元；氟吡菌酰胺是第一個具有高效殺菌/殺線蟲活性的SDHI類殺菌劑；氟唑菌酰羥胺突破性地防治小麥赤霉病,并能顯著降低DON毒素含量；氟唑菌苯胺、氟唑環(huán)菌胺則在種子處理劑領(lǐng)域擔(dān)綱重要角色……

現(xiàn)有的SDHI類殺菌劑正在持續(xù)擴(kuò)張,而新近上市和即將上市的SDHI類殺菌劑增長潛力也很大。如住友化學(xué)、拜耳最近上市的inpyrfluxam、isoflucypram,它們的年峰值銷售額將達(dá)2.00億、3.00億美元；富美實(shí)、先正達(dá)即將上市的氟茚唑菌胺、三氟吡啶胺,它們的年峰值銷售額將達(dá)3.50億、5.00億美元……

圍繞小小的″酰胺″基團(tuán),研發(fā)人員展現(xiàn)了偉大的創(chuàng)新精神,打造了豐富的產(chǎn)品矩陣。

擁有如此眾多的優(yōu)質(zhì)資源,SDHI類殺菌劑勢必繼續(xù)領(lǐng)漲。據(jù)Phillips McDougall預(yù)測,2024年SDHI類殺菌劑的全球銷售額將達(dá)30.15億美元,2019-2024年的復(fù)合年增長率為5.5%。