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天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化是安全、高效綠色新農(nóng)藥創(chuàng)制的重要手段,對(duì)延緩抗性發(fā)展,保障糧食安全具有重要意義。中國農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院農(nóng)藥學(xué)學(xué)科長(zhǎng)期秉承環(huán)境友好型綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制和應(yīng)用理念。張建軍教授課題組致力于圍繞“糖”為中心,開展獨(dú)具特色的含糖綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制研究,尤其是在昆蟲幾丁質(zhì)代謝途徑糖酶靶向農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)、阿維菌素及多殺菌素等糖基天然產(chǎn)物的衍生合成、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽綠色生產(chǎn)工藝的研發(fā)領(lǐng)域開展了系列創(chuàng)新性研究。

近日,張建軍教授團(tuán)隊(duì)在糖基天然產(chǎn)物阿維菌素B2a的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方面取得新進(jìn)展,在中科院一區(qū)期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry上發(fā)表題為High Value Utilization of an Avermectin Fermentation Byproduct: Novel B2a Derivatives as Pesticide Candidates的研究成果,該工作通過對(duì)阿維菌素發(fā)酵副產(chǎn)物B2a的結(jié)構(gòu)改造,發(fā)現(xiàn)了高效、廣譜、安全并具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選殺蟲劑活性分子--烯基甲維鹽。這一原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)有望減少由阿維菌素發(fā)酵產(chǎn)生的副產(chǎn)物B2a帶來的資源浪費(fèi)問題,有效降低阿維菌素的發(fā)酵成本,并為我國綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制添加重要的新品種。

阿維菌素是由灰色鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生的一組糖基大環(huán)內(nèi)酯化合物,包括B1a、B1b、B2a等8個(gè)成分,其中B1a、B1b具有優(yōu)異的殺蟲、殺螨以及殺寄生蟲活性,對(duì)B1a糖環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(甲維鹽)對(duì)鱗翅目害蟲活性比母體提高了3個(gè)數(shù)量級(jí)。目前阿維菌素B1a和甲維鹽均是我國市場(chǎng)上主流的殺蟲劑品種。而B2a作為阿維菌素主要發(fā)酵副產(chǎn)物,占發(fā)酵產(chǎn)物總重30%,但其殺蟲活性很低造成巨大資源浪費(fèi),成為長(zhǎng)期以來我國農(nóng)藥行業(yè)備受關(guān)注的難題。深入挖掘B2a的利用價(jià)值變廢為寶,對(duì)節(jié)約資源、降低成本、促進(jìn)行業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

本研究以B2a為原料,擬通過23-OH消除將B2a轉(zhuǎn)化為B1a,但在反應(yīng)結(jié)束后意外獲得一個(gè)全新產(chǎn)物,結(jié)構(gòu)解析研究表明,該化合物為B1a的異構(gòu)體。隨后以該全新異構(gòu)體為原料,針對(duì)糖基開展系統(tǒng)結(jié)構(gòu)修飾,衍生合成得到了多個(gè)含有氨基、甲氨基等官能團(tuán)的系列衍生物。對(duì)其中典型目標(biāo)產(chǎn)物烯基甲氨基阿維菌素B2a苯甲酸鹽(烯基甲維鹽)進(jìn)行結(jié)晶條件深入探索,成功培養(yǎng)獲得其單晶結(jié)構(gòu)。根據(jù)單晶解析可知該系列化合物具有全新骨架結(jié)構(gòu),目前該研究已經(jīng)獲得中國發(fā)明專利授權(quán)(專利號(hào)：ZL 2020 1 0122821.8),國際發(fā)明專利(PCT/CN2021/070074)正在申報(bào)中。

生物活性測(cè)試結(jié)果表明,羥基去除后獲得的所有化合物殺蟲活性均比B1a有大幅度提高,其中以烯基甲維鹽活性最為優(yōu)異,該化合物表現(xiàn)為對(duì)小菜蛾、甜菜夜蛾、蠶豆芽、黏蟲、朱砂葉螨、根結(jié)線蟲等試蟲活性均與甲維鹽相當(dāng)或甚至優(yōu)于甲維鹽,尤其對(duì)甲維鹽產(chǎn)生抗性害蟲有很好的防效。特別是番茄盆栽線蟲活性研究表明,烯基甲維鹽在2.5 mg/L濃度下對(duì)根結(jié)線蟲的防治效果為100%,且處理過的番茄根部根結(jié)全部消失；進(jìn)一步田間藥效實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在較低劑量下,烯基甲維鹽對(duì)絲瓜、甜瓜的根結(jié)線蟲均有良好防效,且對(duì)絲瓜、甜瓜植株無藥害影響。烯基甲維鹽急性毒性研究結(jié)果表明,其急性經(jīng)口、經(jīng)皮為低毒,大鼠吸入實(shí)驗(yàn)為微毒,無皮膚刺激和致敏反應(yīng)。

中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教授張建軍為本文通訊作者,在讀博士生許慶博為本文第一作者。本研究生物活性測(cè)定得到山東省農(nóng)科院郭文秀老師課題組、南通泰禾化工股份有限公司、沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司等兄弟單位的大力支持。本研究經(jīng)費(fèi)得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、內(nèi)蒙古嘉寶仕生物科技股份有限公司等資助。