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天然產物的結構優(yōu)化是安全、高效綠色新農藥創(chuàng)制的重要手段,對延緩抗性發(fā)展,保障糧食安全具有重要意義。中國農業(yè)大學理學院農藥學學科長期秉承環(huán)境友好型綠色農藥的創(chuàng)制和應用理念。張建軍教授課題組致力于圍繞“糖”為中心,開展獨具特色的含糖綠色農藥的創(chuàng)制研究,尤其是在昆蟲幾丁質代謝途徑糖酶靶向農藥分子設計、阿維菌素及多殺菌素等糖基天然產物的衍生合成、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽綠色生產工藝的研發(fā)領域開展了系列創(chuàng)新性研究。

近日,張建軍教授團隊在糖基天然產物阿維菌素B2a的結構優(yōu)化方面取得新進展,在中科院一區(qū)期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry上發(fā)表題為High Value Utilization of an Avermectin Fermentation Byproduct: Novel B2a Derivatives as Pesticide Candidates的研究成果,該工作通過對阿維菌素發(fā)酵副產物B2a的結構改造,發(fā)現(xiàn)了高效、廣譜、安全并具有完全自主知識產權的候選殺蟲劑活性分子--烯基甲維鹽。這一原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)有望減少由阿維菌素發(fā)酵產生的副產物B2a帶來的資源浪費問題,有效降低阿維菌素的發(fā)酵成本,并為我國綠色農藥的創(chuàng)制添加重要的新品種。

阿維菌素是由灰色鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產生的一組糖基大環(huán)內酯化合物,包括B1a、B1b、B2a等8個成分,其中B1a、B1b具有優(yōu)異的殺蟲、殺螨以及殺寄生蟲活性,對B1a糖環(huán)進行結構修飾得到的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(甲維鹽)對鱗翅目害蟲活性比母體提高了3個數(shù)量級。目前阿維菌素B1a和甲維鹽均是我國市場上主流的殺蟲劑品種。而B2a作為阿維菌素主要發(fā)酵副產物,占發(fā)酵產物總重30%,但其殺蟲活性很低造成巨大資源浪費,成為長期以來我國農藥行業(yè)備受關注的難題。深入挖掘B2a的利用價值變廢為寶,對節(jié)約資源、降低成本、促進行業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

本研究以B2a為原料,擬通過23-OH消除將B2a轉化為B1a,但在反應結束后意外獲得一個全新產物,結構解析研究表明,該化合物為B1a的異構體。隨后以該全新異構體為原料,針對糖基開展系統(tǒng)結構修飾,衍生合成得到了多個含有氨基、甲氨基等官能團的系列衍生物。對其中典型目標產物烯基甲氨基阿維菌素B2a苯甲酸鹽(烯基甲維鹽)進行結晶條件深入探索,成功培養(yǎng)獲得其單晶結構。根據單晶解析可知該系列化合物具有全新骨架結構,目前該研究已經獲得中國發(fā)明專利授權(專利號：ZL 2020 1 0122821.8),國際發(fā)明專利(PCT/CN2021/070074)正在申報中。

生物活性測試結果表明,羥基去除后獲得的所有化合物殺蟲活性均比B1a有大幅度提高,其中以烯基甲維鹽活性最為優(yōu)異,該化合物表現(xiàn)為對小菜蛾、甜菜夜蛾、蠶豆芽、黏蟲、朱砂葉螨、根結線蟲等試蟲活性均與甲維鹽相當或甚至優(yōu)于甲維鹽,尤其對甲維鹽產生抗性害蟲有很好的防效。特別是番茄盆栽線蟲活性研究表明,烯基甲維鹽在2.5 mg/L濃度下對根結線蟲的防治效果為100%,且處理過的番茄根部根結全部消失；進一步田間藥效實驗發(fā)現(xiàn)在較低劑量下,烯基甲維鹽對絲瓜、甜瓜的根結線蟲均有良好防效,且對絲瓜、甜瓜植株無藥害影響。烯基甲維鹽急性毒性研究結果表明,其急性經口、經皮為低毒,大鼠吸入實驗為微毒,無皮膚刺激和致敏反應。

中國農業(yè)大學教授張建軍為本文通訊作者,在讀博士生許慶博為本文第一作者。本研究生物活性測定得到山東省農科院郭文秀老師課題組、南通泰禾化工股份有限公司、沈陽中化農藥化工研發(fā)有限公司等兄弟單位的大力支持。本研究經費得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、內蒙古嘉寶仕生物科技股份有限公司等資助。