1  內(nèi)吸性殺菌劑的發(fā)展

       殺菌劑按照作用方式,可分為保護性殺菌劑和內(nèi)吸性殺菌劑。保護性殺菌劑只是保護作物不被病原真菌的侵入,一旦病菌侵入植株體內(nèi),保護性殺菌劑就無能為力,其代表品種有代森錳鋅、百菌清等。內(nèi)吸性殺菌劑則可以被作物葉片根莖吸收,在植株體內(nèi)轉(zhuǎn)運,能抑制真菌菌絲生長,對作物病害有治療作用。上世紀60年代苯并咪唑類殺菌劑苯菌靈的問世,標志著內(nèi)吸性殺菌劑時代的開始。

       自1974年德國拜耳率先研發(fā)了第一個三唑類殺菌劑品種三唑酮以來,各大農(nóng)藥公司不斷跟進,先后創(chuàng)制出三唑醇、烯唑醇、戊唑醇、己唑醇、丙環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、氟環(huán)唑、葉菌唑、氯氟醚菌唑、丙硫菌唑等一系列品種。由于其活性高,殺菌譜廣,又有治療功效,在全球范圍內(nèi)得到廣泛應用。到2003年,三唑類殺菌劑在全球的市場占有率接近25%,成為殺菌劑市場的主力。但是三唑類殺菌劑長期使用,加上作用位點單一,病菌對其產(chǎn)生不同程度的抗性,防效下降,市場發(fā)展開始變慢。

       1996年英國捷利康公司(現(xiàn)屬先正達)首創(chuàng)嘧菌酯,開啟了甲氧基丙烯酸酯Strobilurin類殺菌劑時代。此類化合物內(nèi)吸性較強、殺菌譜廣,對作物生長有保健功能,引發(fā)其它跨國公司加強對甲氧基丙烯酸酯品類的研發(fā)。本世紀初醚菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯等品種紛至踏來、各顯神通。到2015年它取代了三唑類,成為全球最大的殺菌劑品類。

       長江后浪推前浪,巴斯夫在2001年成功上市吡唑醚菌酯后,在2003年又上市了啶酰菌胺,成為琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)殺菌劑發(fā)展史上的一個里程碑。啶酰菌胺是第二代SDHI類殺菌劑的代表品種,上市第2年銷售額就突破1億美元,2014年銷售額達到3.59億美元。其出色的市場表現(xiàn),吸引了各大公司紛紛增加投入,大力開發(fā)SDHI類殺菌劑。2008年以來,幾乎年年都有SDHI新品種的問世,其開發(fā)熱潮似乎蓋過了甲氧基丙烯酸酯類。SDHI與Strobilurin類殺菌劑,在殺菌機理上存在明顯差別,兩者沒有交互抗性風險,其殺菌機理是抑制真菌細胞線粒體內(nèi)的琥珀酸脫氫酶,破壞真菌的呼吸作用與能量代謝,從而殺死真菌菌絲,中止病菌孢子的產(chǎn)生。

       目前,世界殺菌劑市場形成了三唑類、甲氧基丙烯酸酯類、琥珀酸脫氫酶抑制劑類三足鼎立的局面。2019年殺菌劑全球銷售額為165億美元,其中甲氧基丙烯酸酯銷售額為43.67億美元(占26.5%),三唑類銷售額32.12億美元(占19.5%)、SDHI類銷售額23.11億美元(占14%)。這三類內(nèi)吸性殺菌劑的銷售額占了殺菌劑總市值的60%。而且,從近10年的發(fā)展趨勢看,SDHI類殺菌劑的市場增長率更快。

2  氟唑菌酰胺市場

       繼啶酰菌胺后,巴斯夫又推出氟唑菌酰胺(通用名：fluxapyroxad；商品名：Xemium)。此產(chǎn)品2011年率先在英國上市,2012年銷售額達0.92億美元,2013年銷售額增長至1.95億美元,2014年銷售額為2.7億美元,2015年銷售額3.78億美元,2016年的銷售額繼續(xù)增長至3.98億美元。2020年,氟唑菌酰胺的銷售額為5.33億美元,達到歷史新高,在SDHI殺菌劑市場上一騎絕塵,占據(jù)SDHI類產(chǎn)品25.4%的份額(表1和圖1)。氟唑菌酰胺銷售額的持續(xù)增長主要來自南美洲市場,尤其受巴西大豆銹病市場的驅(qū)動。

表 1  2019-2020年SDHI類代表品種的全球銷售情況(單位：百萬美元)

數(shù)據(jù)來源：Phillips McDougall

圖 1  啶酰菌胺與氟唑菌酰胺全球市場銷售額(百萬美元)比較

數(shù)據(jù)來源：Phillips McDougall

       氟唑菌酰胺的成功首先得益于其獨特的分子結(jié)構(gòu),其次是應用作物廣泛。一方面氟唑菌酰胺是SDHI類中分子結(jié)構(gòu)最優(yōu)化的品種,它能夠快速有效抑制真菌線粒體內(nèi)琥珀酸脫氫酶的活性。氟唑菌酰胺在到達作用靶標酶前,要穿過作物的細胞壁細胞膜、真菌細胞膜等多重屏障。通常在多個親脂性和親水性的屏障下,許多藥劑不能快速抵達靶標酶,而氟唑菌酰胺分子可以呈現(xiàn)出不同的空間構(gòu)象,在親脂性或親水性的界面上,兩種不同分子空間構(gòu)象能相互轉(zhuǎn)換,幫助藥劑快速穿過多層生物膜障礙,直達琥珀酸脫氫酶作用位點。另一方面,它的殺菌譜廣,對殼針孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄銹菌、絲核菌、核腔菌等真菌引起的各類作物病害均有良好防效,尤其對危害大豆的亞洲銹病有特效。因此,它可廣泛用于大豆、小麥、玉米、水稻、棉花、馬鈴薯等大田作物和果樹蔬菜等經(jīng)濟作物,防治各種作物病害。氟唑菌酰胺還與巴斯夫自己的兩個殺菌劑成分,即吡唑醚菌酯和氟環(huán)唑做成混劑,一是延緩其抗性的產(chǎn)生,二是擴大應用作物和拓寬銷售渠道。這也是氟唑菌酰胺持續(xù)增長的原因之一。

3  氟唑菌酰胺的專利申請與布局

       2006年巴斯夫公司申請了氟唑菌酰胺的化合物專利,包括PCT、歐洲專利、美國專利、中國專利等,化合物專利將于2026年期滿結(jié)束。2009-2013年是氟唑菌酰胺專利申請的高峰階段,2013-2018年雖有下降,但年均專利數(shù)量仍在100件/年左右。2019年申請量為60件左右,2020年跌至不足30件(圖2)。究其原因是該申請數(shù)量的統(tǒng)計范圍是目前已公開的專利,而專利申請日與公開日之間有18個月的間隔期,這可能導致尚未公開的近期申請專利沒有納入統(tǒng)計范圍。

圖2  氟唑菌酰胺專利申請量發(fā)展趨勢

數(shù)據(jù)來源：文獻《氟唑菌酰胺專利技術(shù)綜述》

       除化合物專利外,其它涉及氟唑菌酰胺合成工藝和劑型加工,混劑配方諸多專利申請人,大多數(shù)來自巴斯夫、拜耳、陶氏、先正達等跨國公司。他們往往通過交叉制授權(quán)各自的專利化合物,利用技術(shù)優(yōu)勢合作開發(fā)新成分的復配制劑,搶占潛在市場,同時為競爭者設置技術(shù)壁壘門檻(圖3)。

圖3  氟唑菌酰胺專利申請排名

數(shù)據(jù)來源：文獻《氟唑菌酰胺專利技術(shù)綜述》

       基于上述考慮,也為了預防和延緩抗性發(fā)生,巴斯夫在中國一開始就推出氟唑菌酰胺復配產(chǎn)品“健達”(21.2%氟唑菌酰胺+21.2%吡唑醚菌酯SC),隨后又上市“健攻”(7%氟唑菌酰胺+5%苯醚甲環(huán)唑SC)和“健武”(6%氟唑菌酰胺+6%氟環(huán)唑SC)。并且,已經(jīng)開始與國內(nèi)某些企業(yè)合作,開發(fā)含氟唑菌酰胺復配制劑。

       隨著氟唑菌酰胺的化合物專利臨近到期,國內(nèi)對其研究也開始增多。根據(jù)相關(guān)查詢,南京華洲藥業(yè)有限公司已經(jīng)申請了氟唑菌酰胺+環(huán)氟菌胺、氟唑菌酰胺+硝苯菌酯、氟唑菌酰胺+春雷霉素等19項殺菌復合物專利。陜西韋爾奇作物保護有限公司申請了氟唑菌酰胺+三唑類的增效殺菌組合物、氟唑菌酰胺+硫代氨基甲酸類的殺菌組合物、氟唑菌酰胺+多菌靈/甲基硫菌靈/咪鮮胺及其鹽、氟唑菌酰胺+甲氧基丙烯酸酯類殺菌組合物等19項殺菌復合物專利。這些提前布局的專利產(chǎn)品未來均可能成為氟唑菌酰胺專利保護期后的商業(yè)化品種。

4  產(chǎn)品登記

       自2011年氟唑菌酰胺率先在英國登記上市后,又在奧地利、比利時、德國、西班牙、法國、意大利、荷蘭、拉脫維亞、美國、巴西、阿根廷、中國等國登記上市,巴斯夫計劃將其引入全球70多個國家,登記在100多種作物上。氟唑菌酰胺現(xiàn)已在全球大多數(shù)重要市場取得登記。

       眾所周知,再好的化合物也無法靠單打獨斗去占領(lǐng)眾多的作物細分市場。氟唑菌酰胺同樣走上開發(fā)復配產(chǎn)品之路,形成氟唑菌酰胺產(chǎn)品系列。例如在谷物市場,Adexar^®(氟唑菌酰胺+氟環(huán)唑)定位于小麥、大麥、黑小麥、黑麥和燕麥,防治白粉病、葉枯病、穎枯病、條銹病和葉銹病等病害。Priaxor^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯)在美國、阿根廷登記在大豆、番茄、馬鈴薯和其他大田作物,它對大豆褐斑病(Septoria glycines)有卓越的防治。Orkestra SC^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯)在巴西登記用于大豆、玉米、柑橘、馬鈴薯、洋蔥、胡蘿卜、蘋果、芒果、甜瓜、黃瓜、甜椒、番茄、花生、菜豆等20多種作物。它不僅用于上述作物多種病害的防治及抗性管理,還增強作物的光合作用,促進作物生長。Obvius^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+甲霜靈)在美國登記,防治許多作物的苗期病害。Priaxor^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+四氟醚唑)在美國作為種子處理劑登記,可以預防大豆灰斑病發(fā)生。這種病害對甲氧基丙烯酸酯和三唑類殺菌劑已經(jīng)產(chǎn)生抗性,Priaxor^®則為種植者提供了大豆灰斑病抗性治理的有效解決方案。

5  市場前景

       氟唑菌酰胺作為SDHI類的領(lǐng)頭羊,該產(chǎn)品系列已在全球主要國家(地區(qū))取得注冊登記,并且銷售額呈爆發(fā)式成長。2012-2020年其銷售額年復合增長率達到24.6%；根據(jù)Phillips McDougall 2019年統(tǒng)計數(shù)據(jù),氟唑菌酰胺在南美市場銷售額為2.82億美元,歐洲市場銷售額為1.42億美元,北美市場銷售額為0.45億美元,而在亞太市場僅為0.1億美元。至少在亞太市場氟唑菌酰胺有巨大的市場潛力與產(chǎn)品開發(fā)空間。從全球市場來看,氟唑菌酰胺有效成分無疑還有較大的增長空間。

       2026年其化合物專利保護期結(jié)束,相信不少中國企業(yè)會關(guān)注它,提前布局專利結(jié)束后的產(chǎn)品登記與仿制生產(chǎn)。我們要充分研究其合成工藝,盡可能繞過其相關(guān)專利,在產(chǎn)品布局,市場定位和田間應用上多下功夫。