1  登記上市的雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是繼新煙堿類殺蟲劑之后,最受市場(chǎng)關(guān)注的一類殺蟲產(chǎn)品,也是近年增長(zhǎng)最快的一類殺蟲產(chǎn)品。雙酰胺類殺蟲劑的杰出代表氯蟲苯甲酰胺,不僅是殺蟲劑研發(fā)領(lǐng)域的四大里程碑(苯醚菊酯、吡蟲啉、阿維菌素、氯蟲苯甲酰胺)之一,也是2014年以來殺蟲劑銷售榜首冠軍,氯蟲苯甲酰胺2014年銷售額達(dá)14.7億美元,2019年銷售額達(dá)17.5億美元?，F(xiàn)已登記上市的雙酰胺類殺蟲劑有9個(gè),歸屬A1、B1和B2結(jié)構(gòu),其中：

(1)鄰苯二甲酰胺雙酰胺即A1結(jié)構(gòu)類型殺蟲劑2個(gè),即氟苯蟲酰胺(A1-1,CAS 272451-65-7)和氯氟氰蟲酰胺(A1-2, CAS 1262605-53-7)(圖2)。

(2)鄰甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)雙酰胺即B1結(jié)構(gòu)類型類殺蟲劑6個(gè),即鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑--氯蟲苯甲酰胺(B1-1,CAS 500008-45-7)、溴氰蟲酰胺(B1-2,CAS 736994-63-1)、四氯蟲酰胺(B1-3,CAS 1104384-14-6)、環(huán)溴蟲酰胺(B1-4,CAS 1031756-98-5)、四唑蟲酰胺(B1-5,CAS 1229654-66-3)和鄰硫代甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑--硫蟲酰胺(B1-6,CAS 1442448-92-1)(圖3)。

(3)間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺即B2結(jié)構(gòu)類型類殺蟲劑1個(gè),即溴蟲氟苯雙酰胺(B2-1,CAS 1207727-04-5)(圖4)。

2  雙酰胺類殺蟲劑的作用靶標(biāo)、應(yīng)用與銷售

氟苯蟲酰胺,作為第一個(gè)鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,揭開了雙酰胺類殺蟲劑的研究開發(fā)與應(yīng)用序幕。氯蟲苯甲酰胺,作為第一個(gè)鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,掀起了雙酰胺類殺蟲劑的研究開發(fā)與應(yīng)用高潮。溴蟲氟苯雙酰胺,作為第一個(gè)間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,再次掀起雙酰胺類殺蟲劑的研究開發(fā)熱潮。

上述9個(gè)已登記上市的雙酰胺類殺蟲劑盡管從結(jié)構(gòu)上都?xì)w屬雙酰胺類殺蟲劑,但它們的殺蟲機(jī)制和殺蟲譜卻不盡相同。A1結(jié)構(gòu)類型的鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑(氟苯蟲酰胺、氯氟氰蟲酰胺)和B1結(jié)構(gòu)類型的鄰甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)雙酰胺類殺蟲劑(氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、四氯蟲酰胺、環(huán)溴蟲酰胺、四唑蟲酰胺和硫蟲酰胺)主要是作為昆蟲魚尼丁受體(ryanodine receptor, RyR)別構(gòu)激活劑發(fā)揮殺蟲作用,間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑(如溴蟲氟苯雙酰胺)主要是作為昆蟲γ-氨基丁酸受體(gamma-aminobutyric acid receptor, GABAR)別構(gòu)抑制劑發(fā)揮殺蟲作用。

殺蟲劑殺蟲機(jī)制多是通過滲入害蟲表皮,運(yùn)輸?shù)竭_(dá)靶標(biāo),作用于靶標(biāo)位點(diǎn)而發(fā)揮殺蟲效果。殺蟲劑抗性機(jī)理主要包括生理抗性和代謝抗性,即穿透害蟲表皮性能降低、解毒代謝酶活性增強(qiáng)、靶標(biāo)位點(diǎn)敏感性下降甚至消失。昆蟲抗性通常不是單一基因、單一因素起作用。RyR別構(gòu)激活劑類殺蟲劑之間存在交互抗性,但RyR別構(gòu)激活劑類殺蟲劑與GABAR別構(gòu)抑制劑類殺蟲劑無交互抗性。雙酰胺類殺蟲劑作用機(jī)制新穎獨(dú)特,盡管雙酰胺類殺蟲劑上市時(shí)間不長(zhǎng),RyR別構(gòu)激活劑類殺蟲劑上市10余年,GABAR別構(gòu)抑制劑類殺蟲劑上市僅一年,但隨著它們的頻繁、廣泛等不合理使用,其抗性問題日益突顯。

針對(duì)上述9個(gè)上市的雙酰胺類殺蟲劑,下面以鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑氟苯蟲酰胺和氯氟氰蟲酰胺,鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、四氯蟲酰胺、環(huán)溴蟲酰胺、四唑蟲酰胺和硫蟲酰胺,間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑溴蟲氟苯雙酰胺為例,分析其應(yīng)用與銷售情況。

2.1  鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑氟苯蟲酰胺

2.1.1  氟苯蟲酰胺(flubendiamide)

氟苯蟲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：NNI-0001,日本農(nóng)藥株式會(huì)社1998年發(fā)現(xiàn),2001年與拜耳共同開發(fā)的新型鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑。氟苯蟲酰胺由日本農(nóng)藥株式會(huì)社于2007年在日本(商品名：Phoenix)和泰國(guó)(商品名：Takumi)推出上市,針對(duì)氟苯蟲酰胺,拜耳在美國(guó)、歐盟、加拿大、澳大利亞、巴西和阿根廷推出了Belt、Fenos和Fame等產(chǎn)品,2007年Fame在印度獲得批準(zhǔn),Fenos在菲律賓和智利獲得批準(zhǔn),Belt在巴基斯坦獲得批準(zhǔn)。2008年氟苯蟲酰胺在我國(guó)取得登記。遺憾的是,氟苯蟲酰胺對(duì)特定種類水生生物毒性高,且其分解代謝物毒性更高,對(duì)水生食物鏈(如魚類)具有威脅?；谏鷳B(tài)環(huán)境安全,2015年7月,我國(guó)農(nóng)藥登記委員會(huì)建議農(nóng)業(yè)部對(duì)氟苯蟲酰胺采取管控措施,2016年9月農(nóng)業(yè)部撤銷含氟苯蟲酰胺產(chǎn)品在水稻上的登記,2018年7月1日起,禁止含氟苯蟲酰胺產(chǎn)品在水稻上使用。繼我國(guó)之后美國(guó)環(huán)保署(EPA)2016年擬取消農(nóng)藥氟苯蟲酰胺的登記,隨后拜耳不得不取消了氟苯蟲酰胺在美國(guó)200多種作物上的登記。為控制甘蔗螟蟲,2017年末,Belt獲準(zhǔn)在巴西推廣使用。氟苯蟲酰胺制劑涉及懸浮劑、微乳劑、水分散顆粒劑和可濕性粉劑等。

氟苯蟲酰胺對(duì)鱗翅目等咀嚼式口器害蟲有效,特別是對(duì)幼蟲具有持久活性,但它對(duì)成蟲防效有限,沒有殺卵作用。其主要用于水果、蔬菜、甘蔗、玉米、大豆和水稻等作物防治玉米螟、蔗螟、小菜蛾、甜菜夜蛾和菜青蟲等咀嚼式口器害蟲。氟苯蟲酰胺2019年銷售額達(dá)5.07億美元,位列雙酰胺類殺蟲劑第二,2012-2019年氟苯蟲酰胺銷售情況見圖5。

2.1.2  氯氟氰蟲酰胺(cyhalodiamide)

氯氟氰蟲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)ZJ-4042,浙江省化工研究院2010年發(fā)現(xiàn)的鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑。氯氟氰蟲酰胺對(duì)鱗翅目害蟲的活性可與氟苯蟲酰胺相媲美,但其成本遠(yuǎn)低于氟苯蟲酰胺。氯氟氰蟲酰胺已在印度尼西亞等國(guó)家獲得登記,盡管在中國(guó)也啟動(dòng)了登記工作,但截止目前仍未有獲得中國(guó)正式登記的報(bào)道。氯氟氰蟲酰胺的制劑涉及懸浮劑等。

氯氟氰蟲酰胺可用于水稻、棉花、蔬菜、果蔬、茶葉和煙草等作物防治菜青蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜紋夜蛾、二化螟、稻縱卷葉螟和棉鈴蟲等,尤其對(duì)水稻螟蟲具有理想效果。

2.2  鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑

2.2.1  氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)

氯蟲苯甲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：DPX-E2Y45,也被稱為Rynaxypyr。杜邦于2000年發(fā)現(xiàn)、開發(fā),2007年在菲律賓首次上市新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。氯蟲苯甲酰胺的單劑產(chǎn)品和復(fù)配產(chǎn)品已在歐盟、中國(guó)、美國(guó)、加拿大、澳大利亞和印度等100多個(gè)國(guó)家取得登記和應(yīng)用。先正達(dá)獲得其在混合物中使用的許可權(quán),與殺蟲劑溴氰菊酯混用的Voliam Xpress、Ampligo和Besiege,與殺蟲劑噻蟲嗪混用的Durivo,以及與殺蟲劑阿維菌素混用的Voliam Targo等。隨著工作的進(jìn)一步推進(jìn),與殺菌劑混用和與除草劑混用的產(chǎn)品也推向市場(chǎng),如與殺菌劑丙環(huán)唑混用的Dr Oryze-Ferterra在日本用于水稻,與除草劑2,4-滴膽堿和草甘膦混用的美國(guó)環(huán)保局批準(zhǔn)的FMC作物保護(hù)產(chǎn)品Corteva Agriscience’s Enlist Duo等。氯蟲苯甲酰胺可用于農(nóng)作物和非農(nóng)作物處理,包括葉面害蟲噴霧處理和土壤害蟲種子處理,制劑涉及懸浮劑、微乳劑、水分散顆粒劑和可濕性粉劑等。

氯蟲苯甲酰胺是目前防治鱗翅目害蟲最有效的產(chǎn)品之一,特別是對(duì)幼蟲具有持久活性,且具有一定殺卵作用。氯蟲苯甲酰胺已被用于絕大多數(shù)主要市場(chǎng),如用于水稻、大豆、甘蔗、玉米、棉花、水果、蔬菜、觀賞性苗圃、溫室作物、草坪等作物防治鱗翅目的夜蛾科、螟蛾科、蛀果蛾科、卷葉蛾科、粉蛾科、菜蛾科、麥蛾科、細(xì)蛾科,鞘翅目象甲科、葉甲科,雙翅目潛蠅科,半翅目煙粉虱等。氯蟲苯甲酰胺2019年銷售額達(dá)17.50億美元,2014年以來,其銷售額都位列殺蟲劑銷售榜首。2012-2019年氯蟲苯甲酰胺銷售情況見圖6。

2.2.2  溴氰蟲酰胺(cyantraniliprole)

溴氰蟲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：DPX-HGW86,也被稱為Cyazypyr。杜邦在2007年發(fā)現(xiàn)、開發(fā),2012年在阿根廷首次上市的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。溴氰蟲酰胺的單劑產(chǎn)品和復(fù)配產(chǎn)品已在歐盟、加拿大、巴西、阿根廷、美國(guó)、意大利、中國(guó)等30多個(gè)國(guó)家取得登記和應(yīng)用,溴氰蟲酰胺2016年在歐盟的正式登記是其開發(fā)史上的重要里程碑之一。早在2008年,杜邦就溴氰蟲酰胺與先正達(dá)的硝磺草酮達(dá)成了相互授權(quán)協(xié)議,先正達(dá)獲得杜邦關(guān)于溴氰蟲酰胺用于復(fù)配產(chǎn)品的授權(quán),并可開發(fā)一些非農(nóng)用市場(chǎng)。至今,其市場(chǎng)開發(fā)不再局限于杜邦和先正達(dá)兩大巨頭,通過不斷授權(quán)和合作,如今,拜耳、Agro-Kanesho、組合化學(xué)、住友化學(xué)和日本曹達(dá)等都參與到溴氰蟲酰胺的市場(chǎng)開發(fā)中。先正達(dá)在2016年獲得許可出售該產(chǎn)品。從登記進(jìn)展看,自2019年溴氰蟲酰胺的登記開發(fā)工作進(jìn)一步加快,2019年,意大利授予溴氰蟲酰胺用于刺吸式口器害蟲的緊急使用許可；先正達(dá)在阿根廷推出了溴氰蟲酰胺與阿維菌素的混合使用產(chǎn)品Minecto Pro；先正達(dá)宣布計(jì)劃在澳大利亞推出溴氰蟲酰胺與殺螨隆的混合使用產(chǎn)品Minecto Forte。2020年,溴氰蟲酰胺由先正達(dá)完成其在意大利(商品名：Mainspring)和加拿大(商品名：Ference)的注冊(cè)；先正達(dá)在意大利推出溴氰蟲酰胺與抗病激活劑阿拉酸式-S-甲基的混合使用產(chǎn)品Minecto Alpha；在葡萄牙推出了Lumigen系列種子處理技術(shù)產(chǎn)品；英國(guó)將溴氰蟲酰胺(商品名：Minecto One)使用范圍擴(kuò)大到洋蔥和大蒜等作物控制薊馬。溴氰蟲酰胺可用于農(nóng)作物和非農(nóng)作物的處理,包括葉面害蟲噴霧處理和土壤害蟲種子處理,制劑涉及懸浮劑、可分散油懸浮劑等。

溴氰蟲酰胺是氯蟲苯甲酰胺的姊妹產(chǎn)品,較氯蟲苯甲酰胺適用作物更廣、殺蟲范圍更寬。溴氰蟲酰胺具有交叉防治譜,特別是對(duì)半翅目蚜蟲活性高而被譽(yù)為第2代魚尼丁受體作用劑類殺蟲劑。溴氰蟲酰胺已被用于多數(shù)主要市場(chǎng),如用于水果、蔬菜、觀賞性苗圃、溫室作物、草坪等作物防治二化螟、三化螟、豆莢螟、瓜絹螟、棉鈴蟲、甜菜夜蛾、菜青蟲、煙粉虱、白粉虱、蚜蟲、斑潛蠅、薊馬等咀嚼式口器害蟲、刺吸式口器害蟲和舔吸式口器害蟲等,還可防治蠐螬、地老虎、二點(diǎn)委夜蛾等地下害蟲。溴氰蟲酰胺銷售額持續(xù)增長(zhǎng),2019年銷售額達(dá)1.20億美元。2012-2019年溴氰蟲酰胺銷售情況見圖7。

2.2.3  四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)

四氯蟲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：SYP-9080,沈陽化工研究院于2008年發(fā)現(xiàn)、開發(fā),2013年在中國(guó)獲得臨時(shí)登記,2017年在中國(guó)獲得正式登記的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。四氯蟲酰胺是最經(jīng)濟(jì)的雙酰胺類殺蟲劑,可用于甘藍(lán)、水稻、玉米等作物防治稻縱卷葉螟、玉米螟等咀嚼式口器害蟲。四氯蟲酰胺銷售額持續(xù)增長(zhǎng),2019年銷售額達(dá)0.30億美元。2012-2019年四氯蟲酰胺銷售情況見圖8。

2.2.4  環(huán)丙蟲酰胺(cyclaniliprole)

環(huán)丙蟲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：IKI-3106,石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社于2005年發(fā)現(xiàn)、開發(fā),2017年在韓國(guó)首次上市的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。環(huán)丙蟲酰胺已在加拿大、美國(guó)、澳大利亞、墨西哥、秘魯、越南、危地馬拉、洪都拉斯等國(guó)家獲得登記。盡管石原產(chǎn)業(yè)2013年向歐盟申請(qǐng)登記環(huán)丙蟲酰胺,但于2017年撤回了其登記申請(qǐng)。環(huán)丙蟲酰胺主要用于作物葉面害蟲噴霧處理,制劑涉及可溶液劑等。

環(huán)丙蟲酰胺可用于果樹、蔬菜、馬鈴薯、茶樹、大豆和棉花等許多作物,防治鱗翅目、鞘翅目、纓翅目、雙翅目和半翅目害蟲等。日本石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社在我國(guó)開展的登記藥效試驗(yàn)表明,50 g/L環(huán)丙蟲酰胺可溶液劑防治水稻稻縱卷葉螟和甘藍(lán)斜紋夜蛾,防效較好,持效期較長(zhǎng)。環(huán)丙蟲酰胺銷售額持續(xù)增長(zhǎng),2019年銷售額達(dá)0.22億美元。2017-2019年環(huán)丙蟲酰胺酰胺銷售情況見圖9。

2.2.5  四唑蟲酰胺(tetraniliprole)

四唑蟲酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：BCS-CL73507,拜耳于2010年發(fā)現(xiàn)、開發(fā),2020年在加拿大首次上市的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。四唑蟲酰胺對(duì)害蟲從卵到成蟲的所有生命階段都有活性。由于吡唑環(huán)上三氟甲基四唑基甲基的引入以及苯環(huán)上氰基的保留,其生產(chǎn)成本應(yīng)不低于氯蟲苯甲酰胺等其他雙酰胺類殺蟲劑。四唑蟲酰胺已在澳大利亞、中國(guó)、津巴布韋、韓國(guó)、柬埔寨等國(guó)家獲得登記。四唑蟲酰胺可用于作物葉面處理、土壤處理、種子處理,制劑涉及懸浮劑和粉劑等。

四唑蟲酰胺可用于水稻、玉米、馬鈴薯、果樹、核果、蔬菜等作物和飼料作物防治多種鱗翅目、鞘翅目、雙翅目害蟲,尤其對(duì)二化螟、甜菜夜蛾、薊馬等害蟲防治效果顯著。不足的是四唑蟲酰胺對(duì)一些水生無脊椎動(dòng)物和蜜蜂具有較高風(fēng)險(xiǎn),在使用時(shí)應(yīng)格外注意,且建議不要在開花期使用。

2.2.6  硫蟲酰胺(thiotraniliprole)

硫蟲酰胺,青島科技大學(xué)于2013年發(fā)現(xiàn)的鄰硫代甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,浙江博仕達(dá)作物科技有限公司開發(fā)并于2020年獲得中國(guó)正式登記。硫蟲酰胺對(duì)咀嚼式口器害蟲有效,尤其對(duì)水稻二化螟和稻縱卷葉螟等害蟲效果優(yōu)于其非硫化合物二氯異丙蟲酰胺。 

2.2.7  溴蟲氟苯雙酰胺(broflanilide)

溴蟲氟苯雙酰胺,試驗(yàn)代號(hào)：MCI-8007,日本三井農(nóng)藥化學(xué)有限公司于2010年發(fā)現(xiàn),與巴斯夫聯(lián)合開發(fā)的間苯甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。2018年3月在日本登記,登記產(chǎn)品為防治白蟻的土壤處理劑,2019年11月上市；用于農(nóng)藥領(lǐng)域的產(chǎn)品,于2020年在韓國(guó)上市。巴斯夫2019在澳大利亞獲得其全球的首個(gè)登記。制劑涉及可濕性粉劑、懸浮劑、種子處理劑和餌劑等。溴蟲氟苯雙酰胺代謝產(chǎn)生的脫甲基-溴蟲氟苯雙酰胺對(duì)GABA受體拮抗劑具有非競(jìng)爭(zhēng)性抗性,脫甲基-溴蟲氟苯雙酰胺作用位點(diǎn)不同于氟蟲腈、與大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑作用位點(diǎn)有重疊,但機(jī)制完全不同,可用于防治對(duì)環(huán)戊二烯類殺蟲劑和氟蟲腈等產(chǎn)生抗性的害蟲。溴蟲氟苯雙酰胺對(duì)水生生物的安全性仍然需要更多關(guān)注與了解。

溴蟲氟苯雙酰胺可用于綠葉蔬菜、谷物和多年生作物等防治鱗翅目和鞘翅目等常見害蟲,對(duì)幼蟲和成蟲都有活性；也可用作種子處理劑,防治危害谷物的線蟲；用于非作物,防治蟻類、蜚蠊、蠅類等害蟲。在水稻害蟲防治上,盡管溴蟲氟苯雙酰胺對(duì)水稻二化螟和稻縱卷葉螟具有較強(qiáng)的觸殺活性,但大田防效卻與室內(nèi)效果有些差距,是否具有內(nèi)吸等作用方式還有待進(jìn)一步明確,田試結(jié)果初步表明,溴蟲氟苯雙酰胺對(duì)稻飛虱無明顯防治效果。