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甲氧基丙烯酸酯類(strobilurins)物質(zhì)最早是在1977年由德國(guó)科學(xué)家從嗜球果傘(Strobilurus tenacellus)培養(yǎng)的菌絲體中發(fā)現(xiàn)的。研究人員在此天然化合物的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑,其對(duì)大多數(shù)真菌如卵菌綱、子囊菌綱、半知菌綱、擔(dān)子菌綱引起的霜霉病、白粉病、稻瘟病、銹病等具有良好的殺菌活性。其作用機(jī)理主要是通過(guò)阻止電子從細(xì)胞色素b到細(xì)胞色素c1之間的傳遞,阻礙三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生,從而抑制其線粒體呼吸而發(fā)揮抑菌作用。該類殺菌劑具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制并且高效、廣譜、安全,并于2009年之后成為全球銷售量最大的一類殺菌劑。其對(duì)蚯蚓、蜜蜂、鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物等環(huán)境生物相對(duì)安全,但對(duì)非靶標(biāo)水生生物及水生態(tài)系統(tǒng)存在一定風(fēng)險(xiǎn),在水環(huán)境中的殘留量較高。

近年來(lái),由于農(nóng)藥緩控釋制劑的可控釋放、靶標(biāo)釋放等優(yōu)良特性,科研工作者針對(duì)甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)藥對(duì)水生生物的安全性問(wèn)題及環(huán)境不穩(wěn)定特性,對(duì)該類殺菌劑進(jìn)行了緩控釋制劑的大量研究。新型農(nóng)藥緩控釋放技術(shù)主要是利用對(duì)載體材料的化學(xué)修飾及合成實(shí)現(xiàn)對(duì)其結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)控,從而達(dá)到緩控釋放,環(huán)境安全的特點(diǎn)；延長(zhǎng)持效期從而降低了農(nóng)藥施用劑量與施用頻率,提高了農(nóng)藥利用率,減少了農(nóng)藥施用總量。

01開(kāi)發(fā)及登記情況

自1996年德國(guó)巴斯夫公司開(kāi)發(fā)了第1個(gè)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑醚菌酯(kresoxim-methyl)以來(lái),1997年捷利康公司又開(kāi)發(fā)嘧菌酯(azoxystrobin),隨后各大公司不斷推出新型化合物如肟菌酯、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯、醚菌胺、氟醚菌酯、肟醚菌胺等。2006-2010年,我國(guó)(沈陽(yáng)化工院研究)自主研發(fā)了丁香菌酯、唑菌酯、氯啶菌酯、烯肟菌胺和烯肟菌酯等化合物；浙江和田公司和華中師范大學(xué)分別推出了苯醚菌酯、苯噻菌酯2種甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。筆者在中國(guó)農(nóng)藥信息網(wǎng)(http：//www.icama.org.cn/)上查詢,截至2020年10月底,我國(guó)批準(zhǔn)登記使用的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑主要有12種,其中醚菌胺和苯氧菌胺、肟醚菌胺、mandestrobin、氟菌螨酯、苯噻菌酯6種殺菌劑尚未在我國(guó)登記。針對(duì)已研發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑,尤其是我國(guó)自主研發(fā)的農(nóng)藥,企業(yè)與科研單位在劑型的開(kāi)發(fā)與登記上應(yīng)更為主動(dòng)。

02制備方法

近10年來(lái),利用微膠囊技術(shù)、納米顆粒技術(shù)及多孔材料載藥技術(shù)制備微囊、微球、緩釋顆粒等緩釋制劑,已經(jīng)成為農(nóng)藥劑型的研究熱點(diǎn)。微膠囊技術(shù)從20世紀(jì)50年代開(kāi)始發(fā)展目前已有數(shù)百種制備方法,隨著科學(xué)技術(shù)、新材料及科研設(shè)備的不斷發(fā)展,新的微膠囊制備技術(shù)也在不斷涌現(xiàn),但是沒(méi)有一種標(biāo)準(zhǔn)的方法適合所有原材料的微囊化生產(chǎn)。在制備一種新型的農(nóng)藥微囊時(shí),需根據(jù)芯材與壁材的理化性質(zhì)、釋放性能要求、應(yīng)用環(huán)境及生產(chǎn)成本等因素來(lái)選擇適宜的微囊生產(chǎn)方法。納米控釋系統(tǒng)主要包括納米粒子和納米膠囊,活性成分通過(guò)溶解、包裹作用位于粒子內(nèi)部,或者通過(guò)吸附、附著作用位于粒子表面及多孔材料內(nèi)部,從而達(dá)到預(yù)期的緩控釋效果。多孔材料載藥技術(shù)是利用無(wú)機(jī)結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅、活性炭,有機(jī)結(jié)構(gòu)的有機(jī)物和金屬配位的有機(jī)金屬骨架(MOFs)等負(fù)載農(nóng)藥。

03應(yīng)用

近年來(lái),越來(lái)越多的天然或合成高分子聚合物被用作農(nóng)藥載體。這些高分子聚合物通常是生物相容性好、環(huán)境可降解的材料,其表面功能基團(tuán)種類繁多,可對(duì)其進(jìn)行修飾改性,從而載體性能得到提升。目前常用的農(nóng)藥載體大概分為3類：天然高分子材料、合成高分子材料、無(wú)機(jī)或有機(jī)多孔材料等。

01天然高分子材料為載體制備

天然高分子材料,如殼聚糖、纖維素、木質(zhì)素、海藻酸鹽等,這類載體材料具有來(lái)源豐富,生物可降解等優(yōu)點(diǎn),其長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)和多種官能團(tuán)可以與農(nóng)藥活性成分產(chǎn)生較強(qiáng)的結(jié)合作用,有助于延長(zhǎng)活性成分的釋放。

Xu等通過(guò)化學(xué)交聯(lián)法制備了生物可降解的殼聚糖-聚乳酸共聚物(CPLA),并采用納米沉淀法以CPLA為載體制備了吡唑醚菌酯納米顆粒。通過(guò)改變共聚物CPLA與吡唑醚菌酯的投料質(zhì)量比(5∶1～50∶1),載藥納米顆粒的粒徑從77 nm增大到128 nm。此納米顆粒降低了吡唑醚菌酯在紫外光下的降解,并且表現(xiàn)出突釋、緩釋和pH控制釋放的特征。與25%吡唑醚菌酯乳油(EC)相比,該納米顆粒在長(zhǎng)時(shí)間下對(duì)炭疽菌(Colletotrichum gossypii)有較好的持續(xù)殺菌活性。

Xu等以2-(二甲基氨基)乙基-2-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)為單體,通過(guò)自由基接枝共聚方法制備了具有pH和溫度雙重響應(yīng)的殼聚糖共聚物(CS-g-PDMAEMA),并采用乳液化學(xué)交聯(lián)法制備了載藥量為18.79%,包封率為64.51%的CS-g-PDMAEMA-吡唑醚菌酯微囊。該微囊在酸性條件下釋放速率較快,釋放速率隨著溫度的升高而逐漸升高,并且可顯著提高吡唑醚菌酯在紫外光照射下的光穩(wěn)定性,降低對(duì)斑馬魚(yú)的急性毒性。

Luo等通過(guò)木質(zhì)素磺酸鹽與異氰酸酯的界面聚合反應(yīng)制備了

木質(zhì)素磺酸鹽改性的吡唑醚菌酯納米膠囊(NCS),NCS在水中表現(xiàn)出一定的持續(xù)釋放性能,對(duì)番茄土傳病害冠腐病、根腐病的防治效果約為未改性微囊的4倍,并且其在土壤中殘留風(fēng)險(xiǎn)比傳統(tǒng)的聚合物微囊低。

Cao等制備了一種水溶性N-2-羥丙基-3-三甲基氯化銨殼聚糖(HTCC)包覆的介孔二氧化硅納米顆粒(MSNs),并成功實(shí)現(xiàn)吡唑醚菌酯的負(fù)載。使用HTCC包覆的MSNs大大提高了MSNs的載藥效率,可以達(dá)到40.3%,而單獨(dú)的MSNs載藥率僅為26.7%。負(fù)載吡唑醚菌酯的HTCC-MSNs納米顆粒表現(xiàn)出最初的突釋和隨后的持續(xù)釋放行為,對(duì)蘆筍莖枯病原菌(Phomopsis asparagi)的殺菌活性與吡唑醚菌酯原藥幾乎相同。

周訓(xùn)卿等以嘧菌酯為芯材,以生物可降解的殼聚糖(CS)和DL-丙交酯為原料,利用開(kāi)環(huán)聚合法合成了殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物(CS-co-PLA)載體材料,運(yùn)用乳化溶劑揮發(fā)法制備了不同粒徑并具有良好緩釋性能的嘧菌酯微囊。

02合成高分子材料為載體制備

目前農(nóng)業(yè)中用于藥物載體的合成高分子主要有聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基戊酸酯(PHBV)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等。此類高分子聚合物生產(chǎn)過(guò)程無(wú)污染,生物降解,且具有結(jié)構(gòu)多樣的優(yōu)勢(shì),可以滿足不同農(nóng)藥活性成分的負(fù)載和緩釋的應(yīng)用要求。

Yao等以PLA為載體材料通過(guò)溶劑蒸發(fā)法,制備了尺寸可控的嘧菌酯-PLA納米微球。其微球粒徑越小,釋放速率越快,累積釋放量越高,活性氧誘導(dǎo)氧化損傷程度越大,葉片黏附能力越強(qiáng),抗菌活性越強(qiáng)。Yu等運(yùn)用溶劑蒸發(fā)法以PLA為載體材料制備了249.3 nm的嘧菌酯納米微球,并利用生物黏附性天然分子單寧酸進(jìn)行化學(xué)修飾改性。改性后納米微球在黃瓜葉片上的滯留率與傳統(tǒng)農(nóng)藥相比可提高50%以上,具有良好的緩釋性能。Wang等以PLA作為農(nóng)藥載體,使用高壓均質(zhì)乳化法和乳化溶劑蒸發(fā)法制備了吡唑醚菌酯納米微球,粒徑為450 nm,多分散性指數(shù)小于0.3,載藥量達(dá)到53.6%,具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。和商品化制劑相比,納米微球中吡唑醚菌酯的釋放時(shí)間明顯延長(zhǎng),最長(zhǎng)可達(dá)250 h。其在黃瓜葉片表面的接觸角表明具有良好的潤(rùn)濕性,對(duì)青霉菌的生物活性和持效期均優(yōu)于商品化制劑。

王寧等以N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酸丁酯的共聚物為壁材,采用乳液聚合法制備了平均粒徑為1.04 μm,載藥量為15.66%,包封率為78.30%的溫度響應(yīng)型吡唑醚菌酯微囊。其臨界溶解溫度(LCST)為28.2℃,當(dāng)環(huán)境溫度高于LCST時(shí)能夠快速釋放活性成分,而低于該溫度時(shí)其釋放行為受到抑制。噴施在水稻葉面的微囊由于溫度相對(duì)較高而快速釋放活性成分,墜落田間的則因溫度較低而受到抑制。其對(duì)斑馬魚(yú)急性毒性的LC50值為4.48 mg/L,較吡唑醚菌酯原藥顯著提高了吡唑醚菌酯對(duì)水生生物的安全性。

Zhang等采用同軸靜電噴霧法(CES),通過(guò)對(duì)制備工藝參數(shù)的的調(diào)節(jié),制備了PLGA-嘧菌酯微囊,最大包封率為99.14%。與商品化嘧菌酯懸浮劑相比,CES法制備的微囊具有更好的緩釋性能,顯著提高了嘧菌酯在靶標(biāo)作物葉面的黏附和滲透性能,并可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼層厚度來(lái)控制釋放速率。

Volova等以PHB和天然填料(粘土、木粉和泥炭)為基質(zhì),通過(guò)擠壓造粒的方法制備了微丸和顆粒狀的嘧菌酯緩釋制劑。該緩釋制劑對(duì)黃萎病菌(F. verticillioides)具有優(yōu)異的抗真菌活性,不同填料配方的殺菌效果無(wú)顯著差異。在土壤中緩釋制劑的生物降解受形狀如微丸、顆粒的程影響較大。填充物類型對(duì)降解過(guò)程影響不大,并且所有配方的殺菌劑都能在土壤中長(zhǎng)期發(fā)揮作用。

03多孔材料為載體制備

多孔載體主要包括硅質(zhì)材料、黏土、海泡石、MOFs、介孔二氧化硅(MSNs)等。緩控釋放主要是利用這些材料較大的比表面積和良好的吸附性能,將藥物分子負(fù)載到其孔道內(nèi),達(dá)到控制藥物釋放速率的目的。

Cao等制備了碳量子點(diǎn)修飾的中空雙殼層介孔二氧化硅,可實(shí)現(xiàn)吡唑醚菌酯的有效負(fù)載,載藥量為28.5%。中空雙殼層的結(jié)構(gòu)可實(shí)現(xiàn)有效成分初期快速釋放,后期緩慢持續(xù)釋放,滿足病害防控速效性和持效性的要求。針對(duì)MSNs直接修飾后載藥量偏低(3.6%)的局限性,Xu等發(fā)展了基于乳液體系的同步羧甲基殼聚糖修飾介孔二氧化硅和負(fù)載嘧菌酯,可提高嘧菌酯載藥量至21%。制備的載藥體系具有pH敏感的釋放特征和良好的生物活性,并且該團(tuán)隊(duì)研究了載藥顆粒在菌絲體和黃瓜植株體內(nèi)的吸收和傳輸情況。

Li等通過(guò)Fe3+與單寧酸的配位自組裝制,制備了吡唑醚菌酯微囊,其可提高吡唑醚菌酯的活性和環(huán)境安全性。該微囊在水中懸浮時(shí)保持球形,但在沉積水稻葉片一個(gè)周期后,由于水分蒸發(fā)迅速變形或破裂,其對(duì)水稻稻瘟病表現(xiàn)出優(yōu)異的防治效果,在120和180 g/hm2有效劑量下顯著提高了產(chǎn)量,明顯降低了對(duì)短翅蟲(chóng)、大蚤、非洲爪蟾和黑斑蛙的毒性。

Shan等以Fe3+為節(jié)點(diǎn),1,3,5-均苯三甲酸為有機(jī)配體,通過(guò)水熱反應(yīng)合成了多孔的鐵基金屬有機(jī)骨架材料(Fe-MIL-100),并通過(guò)物理吸附法進(jìn)行嘧菌酯的負(fù)載,其載藥量為16.24%。載藥顆粒在酸性介質(zhì)中的釋放速率比在中性和堿性介質(zhì)中慢,對(duì)小麥赤霉病和番茄晚疫病2種病原真菌的殺菌活性與嘧菌酯原藥和懸浮劑相當(dāng),而鐵元素作為一種微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)促進(jìn)小麥生長(zhǎng)具有一定的作用,因此小麥生長(zhǎng)高度比對(duì)照提高了16.4%。

農(nóng)藥緩控釋制劑在一定程度上可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型的不足,保護(hù)有效成分免受不良環(huán)境影響,減少施藥次數(shù)和用藥量,因此是高效、安全、經(jīng)濟(jì)的農(nóng)藥新劑型。

來(lái)源：陳歌,曹立冬,趙鵬躍,曹沖,李鳳敏,黃啟良.甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)藥緩控釋制劑的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2021,20(02):7-11+22.