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1　第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的興起和藥物傳遞技術(shù)的開發(fā)

1.1 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的興起的時(shí)代背景

　　在世界農(nóng)藥制劑工業(yè)發(fā)展中,在20世紀(jì)40年代末誕生了第一代制劑技術(shù)(以粉體和乳油為主),發(fā)展至今,制劑技術(shù)領(lǐng)域先后經(jīng)歷了2次重大變革。

⑴ 第一次變革(1962年始至21世紀(jì)初),產(chǎn)生了第二代農(nóng)藥制劑技術(shù)

　　1962年美國海洋生物學(xué)家Rachel Carson的著作《寂靜的春天》觸發(fā)了世界環(huán)境保護(hù)運(yùn)動(dòng),很快波及到農(nóng)藥制劑。國際農(nóng)藥界對(duì)制劑技術(shù)開展了全面的創(chuàng)新,朝著水基化、超微化、無粉塵、控制釋放的方向發(fā)展。歷經(jīng)40余年,形成了環(huán)境友好農(nóng)藥新劑型的技術(shù)系統(tǒng),即第二代農(nóng)藥制劑技術(shù)。

⑵ 第二次變革(始于21世紀(jì)初),催生了第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的問世和發(fā)展

　　21世紀(jì)以來,第四次工業(yè)革命的浪潮不斷地對(duì)農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)起了沖擊。拉開序幕的是21世紀(jì)初美國加州EPA頒布的一條法令：“2005年10月起,VOC>20%的農(nóng)藥產(chǎn)品不得進(jìn)入美國加州市場(chǎng)”。

　　此后,直面農(nóng)藥產(chǎn)品安全/作物安全/環(huán)境安全/生態(tài)安全/生產(chǎn)安全/施藥者安全/食品安全/制劑添加物安全等方面的法令、規(guī)定和要求接踵而來。歸納到一條,即農(nóng)藥使用要“減量”,要以“綠色、精準(zhǔn)、提效”為目標(biāo)開展制劑的技術(shù)創(chuàng)新。

　　依靠現(xiàn)有的農(nóng)藥制劑技術(shù)已不可能解決這些問題。時(shí)代正催生著新一代農(nóng)藥制劑技術(shù)的誕生。

1.2 不斷開發(fā)新的藥物傳遞技術(shù)是第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展的主線

　　以研究藥物傳遞技術(shù)為主線開發(fā)農(nóng)藥制劑新產(chǎn)品,于21世紀(jì)初起步,此后獲得飛速發(fā)展?，F(xiàn)已初步形成了一個(gè)新技術(shù)系統(tǒng),被稱為第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)。

　　針對(duì)農(nóng)藥活性物向標(biāo)靶轉(zhuǎn)移的全過程開展研究,第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)追求的極限目標(biāo)是⑴ 最高的命中率；⑵ 最合適的載體；⑶ 最少的流失(活性成分和添加物)；⑷ 最小的環(huán)境和生態(tài)影響。并以此為動(dòng)力不斷開發(fā)新的藥物傳遞技術(shù)。按照“綠色、安全、減量、增效”等要求,不斷實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥產(chǎn)品的創(chuàng)新。

　　與以往的制劑技術(shù)相比,第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)在研究思路和方法上發(fā)生了重大變化。它立足于社會(huì)的需求,從對(duì)制劑的劑型研究轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)藥物傳遞技術(shù)的研究和應(yīng)用,這是世界農(nóng)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域的一次重大變革,會(huì)對(duì)農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

1.3 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的基本特點(diǎn)

　　分析近10多年來的研究動(dòng)態(tài),第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)尚處初級(jí)階段,但其基本特點(diǎn)已見端倪,為⑴ 目標(biāo)：開發(fā)綠色、生態(tài)、安全的農(nóng)藥制劑；⑵ 思路：將過去以分散、潤(rùn)濕、穩(wěn)定為主線的研究思路,轉(zhuǎn)變?yōu)橐运幬锏膫鬟f為主線開展研究,不斷研發(fā)新的藥物傳導(dǎo)技術(shù)；⑶ 重點(diǎn)：由偏重新劑型的研發(fā)轉(zhuǎn)為對(duì)制劑組分的選優(yōu)；⑷ 組合創(chuàng)新：與高新技術(shù)相結(jié)合,引入新材料、新成果,開展多專業(yè)合作,如膜技術(shù)、納米材料、數(shù)字化控制技術(shù)等；⑸ 評(píng)價(jià)體系：將對(duì)制劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)列入其安全評(píng)價(jià)體系；⑹ 項(xiàng)目設(shè)置：以提高制劑某種性能的條形項(xiàng)目為主開展研究,例如：提高藥效、低VOC、控制釋放、防飄移、防淋溶和遷移等。

　　目前已經(jīng)取得一些新的技術(shù)成果,而低VOC乳油和控制釋放技術(shù)成果斐然,引起了人們的關(guān)注。

1.4 三代制劑技術(shù)相互共融,引領(lǐng)世界農(nóng)藥制劑科技的發(fā)展

　　第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)是第一、第二代制劑技術(shù)的延伸和提升。它們相互融合,必將構(gòu)成適應(yīng)時(shí)代要求的、完整的農(nóng)藥制劑技術(shù)體系。

　　第一、第二代制劑技術(shù)是按劑型分塊布局的,形成的是系統(tǒng)的劑型技術(shù)。它的目標(biāo)為制得優(yōu)秀的合格品,常稱為塊狀技術(shù)項(xiàng)目。目前全球農(nóng)藥生產(chǎn)、技術(shù)、管理、標(biāo)準(zhǔn)等都是以劑型技術(shù)為基礎(chǔ)構(gòu)建的。

　　第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)是要打造性能優(yōu)越的產(chǎn)品,常為條狀技術(shù)項(xiàng)目。在形成的成果中往往含有共性關(guān)鍵技術(shù),能拉動(dòng)相關(guān)的其他產(chǎn)品、劑型或其他領(lǐng)域技術(shù)的提升(如安全的液體制劑、控釋、防藥物飄移和懸浮制劑技術(shù)提升等)。

　　把一、二、三代制劑技術(shù)融合起來開發(fā)出一流制劑技術(shù)、一流制劑產(chǎn)品,在這方面一些跨國公司、某些國內(nèi)企業(yè)和制劑研發(fā)的先行者已經(jīng)捷足先登,近年來在許多重點(diǎn)領(lǐng)域獲得了引人注目的成績(jī),獲得了一系列關(guān)鍵技術(shù)和階段性成果,并上市了一批世界一流的制劑產(chǎn)品。

2　第三代制劑技術(shù)在若干領(lǐng)域的研發(fā)動(dòng)態(tài)、關(guān)鍵技術(shù)或成果

2.1 綠色乳油配方體系的研究

　　傳統(tǒng)乳油的溶劑體系和乳化劑匹配體系已不能滿足當(dāng)前農(nóng)藥制劑安全、綠色的要求,需要研制出VOC含量低,對(duì)環(huán)境、生態(tài)安全的綠色乳油產(chǎn)品,這是第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)最主要的開發(fā)目標(biāo)之一。2005年10月美國加州出臺(tái)法規(guī),要求農(nóng)藥制劑產(chǎn)品中VOC含量低于20%。綠色乳油配方體系已成為世界農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)。

　　只有通過對(duì)新配方體系構(gòu)架的基礎(chǔ)研究,才能在設(shè)置上獲得關(guān)鍵的核心技術(shù)。

　　新配方體系的成分以植物源材料和新型綠色溶劑為主,目前有2個(gè)系統(tǒng)取得一定的成果。

⑴ 共溶劑系統(tǒng)

　　通過篩選研究溶劑組合,已開發(fā)了一批高安全性能的乳油產(chǎn)品。共溶劑組合具有多種性能,如能改善溶解性能,提高制劑穩(wěn)定性,使制劑具有低VOC、低刺激、防結(jié)晶等特性。

　　例如2個(gè)除草劑復(fù)配的高含量乳油(表1),其共溶劑體系抑制了制劑結(jié)晶,顯著提高了制劑的穩(wěn)定性。

⑵ 共溶劑-助劑系統(tǒng)

在共溶劑系統(tǒng)的基礎(chǔ)上又篩選了一些表面活性劑,加入體系中作為系統(tǒng)的組分之一。此系統(tǒng)中的表面活性劑充當(dāng)了3個(gè)角色：溶劑、乳化劑和噴施助劑,其顯著增加了乳油的安全性和藥效。例如,某一殺螨劑和某一殺蟲劑的乳油配方(表2、表3)。

2.2 “中國式”飛防用制劑的研究

　　近幾年在我國熱度高和發(fā)展快的農(nóng)田飛防用小型無人機(jī),與歐美普遍使用的植保飛防器械不同,使用的藥劑也不同。我國小型無人機(jī)農(nóng)田飛防作業(yè)在國際上無先例,目前處于無序狀態(tài)。

　　發(fā)展小型無人機(jī)農(nóng)田飛防是一項(xiàng)系統(tǒng)工程,需要機(jī)械、計(jì)算機(jī)、植保、氣象、農(nóng)藥制劑、安全、空管、農(nóng)藥監(jiān)管等多個(gè)專業(yè)密切合作,進(jìn)行組合創(chuàng)新。

　　超低容量噴施劑的配套是無人機(jī)農(nóng)田飛防最迫切需要解決的關(guān)鍵技術(shù)之一。當(dāng)前試用較多的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品有懸浮劑、微乳劑、可溶液劑、可分散油懸浮劑、油懸浮劑、水分散粒劑等,它們與傳統(tǒng)的UL不同,無FAO標(biāo)準(zhǔn)可套用。將這些劑型制劑改為飛防制劑實(shí)質(zhì)就是把超低容量噴施技術(shù)由簡(jiǎn)單的油基藥液改為復(fù)雜的水基藥液噴施,這就需要針對(duì)一系列關(guān)鍵技術(shù)開展基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究,主要有：

⑴ 規(guī)避高濃度施藥(超出常規(guī)100倍或以上)所致風(fēng)險(xiǎn)的研究

　　規(guī)避施用高濃度藥液所致風(fēng)險(xiǎn)可采取的措施有提高制劑分散度,防止施藥不均引發(fā)藥害；篩選助劑,避免使用高濃度下具有植物毒性的助劑；規(guī)避原乳油、懸乳劑(SE)、懸浮劑(SC)使用高揮發(fā)性有機(jī)物和這些揮發(fā)性有機(jī)物的替代,及施藥過程中公共安全問題的研究。

⑵ 規(guī)避藥液霧滴飄移所致的風(fēng)險(xiǎn)

　　分類研究各種水基藥液噴出后的形狀和粒徑的變化及沉降的路徑,建立一系列影響因子與結(jié)果的數(shù)字化模型。主要影響因子有無人機(jī)飛行高度和速度、風(fēng)向和風(fēng)速、氣溫和濕度、藥液噴出的起始速度和粒徑以及藥液的表面張力、黏度、比重和揮發(fā)性等。

⑶ 研究劑型和配方

　　研究開發(fā)可低稀釋倍數(shù)或直接噴施使用的制劑。

⑷ 研發(fā)專用和通用的桶混助劑

　　已研究的專用和通用的桶混助劑有①乳化油系列；②高分子溶液系列：分為天然高分子(如瓜爾膠等)和合成高分子2類；③混合系列；④微囊系列；⑤特種用途的助劑,如發(fā)酵所得的生物農(nóng)藥與化學(xué)農(nóng)藥桶混助劑等。

⑸ 建立標(biāo)準(zhǔn)體系

　　除超低容量液劑制劑外,應(yīng)用其他劑型制劑進(jìn)行飛防,需要建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等,例如對(duì)黏度、稀釋穩(wěn)定性(國外為稀釋20倍的穩(wěn)定性)、揮發(fā)性(霧滴失重率)、霧滴粒徑和閃點(diǎn)等原有技術(shù)指標(biāo)進(jìn)行修改或增訂。

2.3 控制釋放制劑技術(shù)

　　控制釋放制劑分為緩釋制劑和控制釋放制劑2種,可用于不同的用途(表4)。

　　目前,微囊制劑能夠控制釋放有效成分,是21世紀(jì)以來在全球快速發(fā)展的制劑。到2018年在我國登記的微囊懸浮劑243個(gè),是2008年(23個(gè))的10倍多。然而,登記后沒有投產(chǎn)的產(chǎn)品多；在銷售的產(chǎn)品中,用于防治地下害蟲的微囊化種衣劑多,進(jìn)行大田防治的產(chǎn)品極少。

　　在我國農(nóng)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域中,控制釋放技術(shù)和超長(zhǎng)效緩釋技術(shù)與國際水平差距最大。研發(fā)和開發(fā)一系列關(guān)鍵技術(shù)是今后我國在農(nóng)藥制劑方面的重要發(fā)展方向。

2.3.1 快速釋放技術(shù)

　　快速釋放是控制釋放的一種,控制釋放技術(shù)是的基礎(chǔ),只有掌握了釋放的快慢節(jié)奏才能實(shí)現(xiàn)控制釋放,其中最典型的是高含量薄殼微囊包覆技術(shù)。其主要技術(shù)路線和關(guān)鍵技術(shù)如下。

⑴ 含量高(500g/L左右),不含溶劑、薄殼微囊懸浮劑工藝(囊材通常占制劑重的1%以下),此制劑施用后見效快,與乳油相當(dāng)。

　　其關(guān)鍵技術(shù)：①冷、熱儲(chǔ)和經(jīng)時(shí)條件下不破囊；②抗結(jié)晶析出技術(shù),需通過4個(gè)周期以上凍融試驗(yàn)；③高電解質(zhì)條件下薄殼微囊包覆技術(shù)；④制劑減黏技術(shù)。

　　適用這一技術(shù)的有二甲戊靈、氟樂靈、甲草胺、野麥畏、高效氯氟氰菊酯、毒死蜱等低熔點(diǎn)、大田使用的農(nóng)藥產(chǎn)品。

⑵ 研究開發(fā)高含量(75%左右)微囊水分散粒劑的生產(chǎn)工藝,開發(fā)出經(jīng)濟(jì)規(guī)模的連續(xù)化成囊工藝和連續(xù)化噴霧造粒工藝。

　　適用這一技術(shù)的有毒死蜱、高效氯氟氰菊酯等大田用藥。

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