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國外原研公司對研發(fā)出的化合物進(jìn)行嚴(yán)密的專利布局以延長化合物專利的生命周期,化合物中間體專利是保護(hù)強(qiáng)度較好的一種專利保護(hù)方法,在后續(xù)維權(quán)過程中易于取證維權(quán)。

近年來農(nóng)藥殺蟲劑明星產(chǎn)品氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)一直是業(yè)界討論的熱點(diǎn),雖然氯蟲苯甲酰胺化合物專利在國內(nèi)已到期,但是由于氯蟲苯甲酰胺化合物中間體專利的存在使得我國農(nóng)藥企業(yè)在是否投產(chǎn)方面還有所顧忌。

國外原研公司對農(nóng)藥化合物的中間體布局非常重視,而我國農(nóng)藥企業(yè)在研發(fā)過程中對化合物中間體的專利保護(hù)還沒引起足夠的重視,在工藝研發(fā)過程中雖然時(shí)常涉及新的中間體化合物,但是并沒有對中間體化合物進(jìn)行專利保護(hù),而是選擇制備工藝的專利保護(hù)。

筆者根據(jù)專利審查和服務(wù)企業(yè)的經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為國內(nèi)企業(yè)選擇對農(nóng)藥化合物制備工藝進(jìn)行保護(hù),放棄對中間體化合物專利保護(hù)的原因,大概有如下2個(gè)方面：

一方面《專利審查指南》中對中間體化合物創(chuàng)造性標(biāo)準(zhǔn)沒有進(jìn)一步釋明,中間體化合物也是化合物,因此,企業(yè)認(rèn)為中間體化合物的審查標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該按照化合物的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審查。但是,中間體化合物通常是指能夠用來直接制備或者直接分離得到最終產(chǎn)物的化合物,其本身一般沒有直接的用途。申請人認(rèn)為按照《專利審查指南》的規(guī)定化合物應(yīng)該有用途或效果才能判斷其是否具有創(chuàng)造性,而中間體化合物沒有在農(nóng)藥應(yīng)用中表現(xiàn)出特定用途和效果,因此很難體現(xiàn)其創(chuàng)造性。

另一方面,關(guān)于中間體化合物創(chuàng)造性的審查標(biāo)準(zhǔn)研究也鮮有報(bào)道,企業(yè)不知道如何申請中間體化合物專利才能符合審查要求,而制備工藝的專利申請則有成熟的經(jīng)驗(yàn)可以參考。

上述原因?qū)е聡鴥?nèi)企業(yè)在保護(hù)農(nóng)藥化合物制備工藝時(shí),很少考慮同時(shí)保護(hù)在制備工藝中有重要作用的新的中間體化合物,也直接導(dǎo)致了我國企業(yè)農(nóng)藥中間體化合物知識產(chǎn)權(quán)的大量流失。

本文通過對《專利審查指南》和相關(guān)案例的梳理探索中間體化合物的審查標(biāo)準(zhǔn),期望能夠?yàn)槲覈r(nóng)藥企業(yè)對農(nóng)藥化合中間體專利保護(hù)提供借鑒。

一、中間體化合物的審查標(biāo)準(zhǔn)

《專利審查指南》中只給出了化合物的發(fā)明創(chuàng)造性的一般判斷標(biāo)準(zhǔn)：

1. 結(jié)構(gòu)上與已知化合物不接近的,有新穎性化合物,并有一定用途或者效果,審查員可以認(rèn)為它有創(chuàng)造性而不必要求其具有預(yù)料不到的用途或者效果。

2. 結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物,必須要有預(yù)料不到的用途或者效果。此預(yù)料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)和提高；或者是對已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高；或者是在公知常識中沒有明確的或不能有常識推論得到的用途或效果。

3. 2種化合物結(jié)構(gòu)上是否接近,與所在的領(lǐng)域相關(guān),審查員應(yīng)當(dāng)對不同的領(lǐng)域采用不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

中間體化合物通常是指能夠用來直接制備或者直接分離得到最終產(chǎn)物的化合物,其本身一般沒有直接的用途。專利審查實(shí)踐中中間體化合物的創(chuàng)造性通常根據(jù)由其生產(chǎn)的后續(xù)產(chǎn)品的方法或所得產(chǎn)品進(jìn)行判斷：

1. 中間體化合物的創(chuàng)造性可以體現(xiàn)在它用于制備有創(chuàng)造性的后續(xù)產(chǎn)品,并且對該后續(xù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和性能作出了貢獻(xiàn)。如果該中間體經(jīng)由一個(gè)已知化合物來制備一個(gè)有創(chuàng)造性的后續(xù)產(chǎn)品,則不能認(rèn)為該中間體對后續(xù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和性能作出了貢獻(xiàn)。

2. 中間體化合物的創(chuàng)造性也可體現(xiàn)在它對由其生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品的有創(chuàng)造性的方法作出了貢獻(xiàn)。

具體到制備已知農(nóng)藥化合物工藝中出現(xiàn)的新的中間體的創(chuàng)造性,其更多的要體現(xiàn)在該中間體對已知農(nóng)藥化合物制備方法上作出了創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)。正常研發(fā)過程中新的工藝取得的效果都可能與新的中間體化合物有著很強(qiáng)的相關(guān)性,在此情形下,可以同時(shí)保護(hù)農(nóng)藥化合物的制備方法和新的中間體化合物,更好的加大企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度。

二、典型案例

氯蟲苯甲酰胺是鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑,自2008年上市以來,已在世界100多個(gè)國家銷售,幾乎覆蓋了所有主要市場,優(yōu)良的殺蟲效果使其成為杜邦公司的明星產(chǎn)品、全球第一大殺蟲劑。杜邦公司于2003年2月27日申請了原研專利WO0315519,原研專利中并沒有詳盡公開適合工業(yè)大量生產(chǎn)氯蟲苯甲酰胺的合成方法。

圍繞氯蟲苯甲酰胺的制備方法,杜邦公司先后提交了5件專利申請,涉及吡唑中間體、苯胺中間體以及新的工藝條件。經(jīng)STN以及VEN數(shù)據(jù)庫檢索,截至2022年12月31日,國內(nèi)外氯蟲苯甲酰胺制備方法的專利申請共有73件,其中國外申請39件,5件對中間體進(jìn)行了保護(hù),3件獲得了授權(quán),國內(nèi)申請34件,均沒有涉及中間體保護(hù)。四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)是國內(nèi)開發(fā)的同類產(chǎn)品,于2013年獲得臨時(shí)登記,2017年取得正式登記,自上市以來成長迅速。

下面結(jié)合2件具體的涉及氯蟲苯甲酰胺、四氯蟲酰胺新工藝的專利申請, 分析中間體化合物的保護(hù)價(jià)值及其創(chuàng)造性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1. 案例1

發(fā)明CN102285899是文獻(xiàn)的中國申請,涉及一種新的制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的工藝。

(1)案情介紹

現(xiàn)有技術(shù)WO03015519(對比文件1)中以式3a化合物與式4a化合物反應(yīng)制備式2化合物,繼而由式2化合物按圖1反應(yīng)式制備式1a化合物。

圖1 現(xiàn)有技術(shù)WO03015519中式1a化合物的制備

本案例發(fā)明人開發(fā)了一種新的制備工藝,反應(yīng)式見圖2。

發(fā)明人申請專利請求保護(hù)相應(yīng)的制備工藝以及式3b中間體化合物,最終均獲得了專利授權(quán)。對照現(xiàn)有技術(shù)和該專利的反應(yīng)式來看,2者的反應(yīng)歷程是明顯不同的,新的制備工藝有必要進(jìn)行專利保護(hù)。

該工藝中式3b中間體化合物雖然結(jié)構(gòu)簡單且與現(xiàn)有技術(shù)中的式3a中間體化合物結(jié)構(gòu)接近,但是由于該結(jié)構(gòu)是區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中的式3a中間體的新化合物且對于制備工藝很重要,因此有必要同時(shí)進(jìn)行專利保護(hù),提出專利保護(hù)前也需要著重研究該中間體對于新的工藝帶來的好的技術(shù)效果,比如收率提高、成本降低等,并體現(xiàn)在申請文件中。

圖2 案例1發(fā)明中式1b化合物的制備

該發(fā)明專利申請過程中,國家知識產(chǎn)權(quán)局也質(zhì)疑了中間體化合物的創(chuàng)造性,主要理由在于：對比文件1中公開了化合物1a和4a,根據(jù)本領(lǐng)域常用的逆向合成分析方法,在對比文件1已經(jīng)公開了式1a化合物和式4a化合物的基礎(chǔ)上,本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到使用式4b化合物和2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺反應(yīng)從而制備式1b化合物,而且氨基和羧酸反應(yīng)生成酰胺的方法是本領(lǐng)域的公知常識。

國家知識產(chǎn)權(quán)局接受了中間體化合物的創(chuàng)造性主要是基于如下更為優(yōu)異的技術(shù)效果：現(xiàn)有技術(shù)需要2個(gè)復(fù)雜的反應(yīng)才能制得目標(biāo)化合物,而本發(fā)明使用中間體化合物3b僅通過1個(gè)簡單步驟就制備了目標(biāo)化合物,本申請方法更加方便、有效和節(jié)約成本。

該發(fā)明涉及重大經(jīng)濟(jì)利益,第三人已提起無效宣告請求程序,爭議的焦點(diǎn)集中在該中間體化合物是否給制備工藝帶來了更高的終產(chǎn)物收率,即它是否對生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品的有創(chuàng)造性的方法作出了貢獻(xiàn)。

(2)典型意義

該案例典型意義在于表明農(nóng)藥化合物制備方法中中間體化合物的保護(hù)至關(guān)重要,本專利涉及的氯蟲苯甲酰胺化合物雖然專利已到期,但是該中間體專利的存在延長化合物專利的生命周期,對競爭對手形成了技術(shù)壁壘,通過該中間體專利保護(hù)可以給企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益。此外,該案例也為申請人答復(fù)中間體化合物的創(chuàng)造性提供了借鑒意義,讓申請人在答復(fù)中間體化合物創(chuàng)造性方面有了方向和指引。

(2)案例2

發(fā)明CN101747318涉及了一種新的制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的工藝。

①案情介紹

該發(fā)明涉及了圖3中4c中間體化合物,4c結(jié)構(gòu)式中：R1選自Br；R2選自乙基(即羧酸酯化合物)經(jīng)由相應(yīng)的羧酸化合物形式制備具有殺蟲活性的式1c化合物的工藝,見圖3。

圖3 發(fā)明CN101747318中式4c和1c化合物

專利申請文件中強(qiáng)調(diào)了部分終產(chǎn)物化合物具有很好的殺蟲活性?，F(xiàn)有技術(shù)WO2008010897(對比文件2)中公開了相應(yīng)的羧酸化合物形式以及以其為中間體制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的工藝。

發(fā)明人就式4c中間體化合物提出了發(fā)明專利申請,該發(fā)明專利申請經(jīng)歷了復(fù)審程序,最終未能獲得專利權(quán)。國家知識產(chǎn)權(quán)局的主要理由在于：

1. 本申請的中間體并不是直接生成終產(chǎn)物的中間體,其先轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧酸,即對比文件2中的化合物,再轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰氯,最后制備得到具有良好殺蟲活性的化合物,可見經(jīng)由了一個(gè)已知化合物來制備得到終產(chǎn)物化合物。而且其帶入終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)部分與對比文件2中的中間體帶入終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)完全相同,因此不能認(rèn)為本申請的中間體對有創(chuàng)造性的終產(chǎn)物化合物的結(jié)構(gòu)和性能作出了貢獻(xiàn)。

2. 經(jīng)由本申請的酯類中間體與對比文件2的酸類化合物得到對應(yīng)終產(chǎn)物均是通過將其轉(zhuǎn)化為酰氯再與含氨基的另一部分結(jié)構(gòu)反應(yīng)生成含酰胺鍵的終產(chǎn)物。由于通過羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯,再與含氨基的另一部分結(jié)構(gòu)反應(yīng)生成含酰胺鍵的終產(chǎn)物的方法已被對比文件2公開,并且依據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域獲得羧酸的基礎(chǔ)知識,容易想到選擇本領(lǐng)域常見的且容易水解的低級脂肪羧酸酯(如乙基酯)水解獲得相應(yīng)的羧酸,即經(jīng)由本申請通式4c羧酸酯水解得到羧酸是本領(lǐng)域獲得羧酸最常用的方法。

本申請中并沒有技術(shù)內(nèi)容體現(xiàn)使用本申請通式4c羧酸酯水解得到羧酸中間體繼而生產(chǎn)最終的方法具有何種更為優(yōu)異的技術(shù)效果。因此未能體現(xiàn)它對由其生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品的有創(chuàng)造性的方法作出了貢獻(xiàn)。

②典型意義

該案例典型意義在于進(jìn)一步闡述了中間體化合物創(chuàng)造性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。如果本案例申請人在研發(fā)過程中留意了所述中間體化合物對于制備方法帶來的技術(shù)效果,并在說明書中著重強(qiáng)調(diào)了所述效果,又或是研究開發(fā)其他能體現(xiàn)該中間體對現(xiàn)有技術(shù)作出了貢獻(xiàn)的路線或終產(chǎn)物,那么該中間體化合物創(chuàng)造性就更有可能被認(rèn)可,并獲得授權(quán)。

三、總結(jié)

農(nóng)藥化合物制備過程中出現(xiàn)的新的中間體化合物對制備工藝作出突出的貢獻(xiàn),保護(hù)中間體化合物可以使競爭對手難以規(guī)避。同時(shí),中間體化合物結(jié)構(gòu)明確,在后續(xù)侵權(quán)比對過程中易于比對,取證容易,對競爭對手產(chǎn)生巨大的震懾作用。因此,在對農(nóng)藥化合物制備工藝研究過程中出現(xiàn)的新中間體化合物應(yīng)該首先考慮通過專利申請對其進(jìn)行保護(hù)。在專利申請文件中應(yīng)該著重突出中間體化合物對制備農(nóng)藥化合物帶來的突出的技術(shù)效果,這樣的專利申請才能更容易授權(quán)。