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巴西農(nóng)藥登記中的等同性原藥登記
責(zé)任編輯：本站編輯 來源：農(nóng)藥工業(yè)網(wǎng) 日期：2012-12-03
1989年，巴西開始實施“農(nóng)用毒物法”(1989年7月11日，第7802號法案)；2002年1月4日，巴西政府又通過4074號法案對該法律進(jìn)行了修訂。該法律對巴西的農(nóng)藥登記設(shè)定了規(guī)范，從農(nóng)藥的藥效和農(nóng)藥對環(huán)境和公共衛(wèi)生的潛在影響等方面對農(nóng)藥進(jìn)行完整評估。2006年12月6日，巴西政府又通過5981號法案，對4074號法案進(jìn)行了進(jìn)一步的補(bǔ)充。
巴西農(nóng)藥登記中的管理與評估體系，通過三個不同的政府部門進(jìn)行管理：巴西農(nóng)業(yè)與農(nóng)資供應(yīng)部(MAPA)，巴西國家衛(wèi)生監(jiān)控署 (ANVISA, 該署為巴西衛(wèi)生部附屬機(jī)構(gòu))和巴西環(huán)境與國土資源研究院(IBAMA, 該研究院為巴西環(huán)境部附屬機(jī)構(gòu))。
在巴西，可以通過以下兩種途徑對農(nóng)藥原藥進(jìn)行登記：
A．完整數(shù)據(jù)提交：申請人需要根據(jù)84/1996號法令所提出的要求，提交完整的物理化學(xué)資料、環(huán)境毒理學(xué)資料、毒理學(xué)資料以及致突變試驗資料；（目前84/1996號法令已于2012年5月17日通過6/2012號法令更新）
B．等同性認(rèn)定：申請人可通過簡化的提交程序，根據(jù)4074號法案，以及于2002年8月20日頒布的相關(guān)管理細(xì)則，通過“等同性原藥”進(jìn)行提交。該類提交程序由三個階段構(gòu)成：
第一階段：對原藥的化學(xué)性狀進(jìn)行分析評估
第二階段：對原藥的急性毒理學(xué)和致畸變性進(jìn)行分析評估
第三階段：對重復(fù)曝露劑量下的毒理學(xué)表現(xiàn)，以及環(huán)境毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評估
“等同性原藥”登記第一階段下，需要首先提交以下數(shù)據(jù)報告：
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物理化學(xué)相關(guān)實驗報告 | |
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GLP報告名稱 |
建議的國際通用試驗規(guī)則 |
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五批次全分析 |
OPPTS 830.1000, OPPTS 830.1700, OPPTS 830.1800 |
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蒸汽壓 |
OECD 104, OPPTS 830.7950, ASTM E 1194 |
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熔點（固體）或沸點（液體） |
OECD 102, OPPTS 830.7200, OECD 103, OPPTS 830.7220 |
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溶解度（固體）或混溶性（液體） |
OECD 105, OPPTS 830.6319, OPPTS 830.7860, |
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正辛醇／水分配系數(shù) |
OECD 107, OECD 117, OPPTS 830.7560, OPPTS 830.7570 |
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物理化學(xué)性狀匯總表 |
ABNT NBR 8510 |
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活性成分分析方法驗證 |
ABNT NBR 14029 |
五批次全分析是整個原藥等同性認(rèn)定中的核心資料，因為該項資料反映了擬登記產(chǎn)品完整的化學(xué)組成，以及與已登記的參照原藥的等同性情況。如果在第一階段，擬登記原藥在化學(xué)組成和物理化學(xué)性質(zhì)方面，都顯示與已登記的參照原藥的等同性；那么將直接獲得產(chǎn)品登記。
如果在第一階段，沒有證明與已登記的參照原藥的等同性；則需要根據(jù)雜質(zhì)的組成與定量情況，以及相關(guān)實驗數(shù)據(jù)的特異性，補(bǔ)充毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)資料。在第二階段評估中可能需要提交的資料如下：
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毒理學(xué)與致畸變相關(guān)實驗報告 | |
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GLP報告名稱 |
建議的國際通用試驗規(guī)則 |
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大鼠急性經(jīng)口毒性試驗 |
OECD 423 |
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大鼠急性吸入毒性試驗 |
OECD 403 |
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大鼠急性經(jīng)皮毒性試驗 |
OECD 402 |
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急性皮膚刺激／腐蝕性試驗 |
OECD 404 |
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家兔急性眼刺激／腐蝕性試驗 |
OECD 405 |
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皮膚致敏性試驗 |
OECD 406 |
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細(xì)菌回復(fù)突變試驗（艾姆斯試驗） |
OECD 471 |
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哺乳動物紅細(xì)胞微核試驗 |
OECD 474 |
在第二階段的評估中，為了評估相關(guān)雜質(zhì)的毒理學(xué)相關(guān)性，登記申請人還需要提供構(gòu)效關(guān)系(Structure-Activity Relationship, SAR)以及定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)的實驗報告。
在第二階段評估中，如果擬登記原藥滿足以下條件，可認(rèn)定為具有等同性：
- 新雜質(zhì)，或超過限量的雜質(zhì)，通過定量構(gòu)效關(guān)系研究與活性成分相比，不存在安全風(fēng)險；
- 與參照原藥相比，擬登記原藥的毒理學(xué)結(jié)果系數(shù)增加值不超過2；
- 致突變性結(jié)果與致敏性結(jié)果呈陰性，或不超過參照原藥水平。
如果在第二階段的評估中仍然沒有證明等同性，則申請人需要提供以下數(shù)據(jù)資料以供第三階段評估：
- 重復(fù)曝露劑量下的毒理學(xué)表現(xiàn)（亞慢性與慢性毒性資料），以致畸性、致癌性、神經(jīng)毒性以及激素毒性的相關(guān)評估報告；
- 根據(jù)產(chǎn)品的潛在用途，提交水生生物與陸地生物的環(huán)境毒理學(xué)評估報告（魚類、水蚤、藻類、鳥類、蜜蜂、微生物以及土壤微生物）。
在第三階段評估中，如果擬登記原藥滿足以下條件，可認(rèn)定為具有等同性：
- 當(dāng)作用器官相同時，與參照原藥相比，擬登記原藥的毒理學(xué)結(jié)果系數(shù)增加值不超過2；
- 未觀察到作用劑量(No-Observed-Effect-Level, NOELs)與未觀察到損害作用的劑量(No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL)差異不超過使用劑量差異；
- 實驗觀察結(jié)果與參照原藥相比，其顯性結(jié)果無差異；
- 在同等用途和同類使用劑量下，環(huán)境毒理學(xué)結(jié)果與參考原藥相比，系數(shù)增加值不超過5。
如果擬登記在三個階段的評估過程中均沒有被認(rèn)定為等同性原藥，申請人可以繼續(xù)通過常規(guī)原藥登記流程（完整數(shù)據(jù)提交模式）提交登記申請。申請人需要根據(jù)1996年10月15日頒布的84號登記法令；以及2012年5月17日頒布的第6號登記法令提交完整的數(shù)據(jù)報告。
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